Un parroquiano poco conocido (y III)

Amador Rivas (Pablo Chiapella), Leonardo Romaní (Luis
Miguel Seguí), Javier Maroto (Antonio Pagudo) y Vicente Maroto
(Ricardo Arroyo), parroquianos del Max&Henry, el bar de la serie
La que se avecina. Fuente.

Ya conocemos bastante mejor la historia de nuestro solitario parroquiano. Algunos se han acercado a él, han descubierto que lo que se cuenta, a menudo, es una gran cantidad de mentiras mezcladas con algunas verdades. Y, al final, tras conocerse, acaban haciendo grupito. Un grupito que nos resulta familiar y al que, de una manera u otra, nos conviene acercarnos. Y nos conviene porque quizá, algún día que no podemos prever, será ese parroquiano al que no nos atrevimos a acercarnos, quien nos preste la ayuda que necesitamos. Y no tiene por qué ser a nosotros, sino a algunos de nuestros amigos más queridos o nuestros familiares más cercanos. La quimioterapia ha cambiado mucho. Espero que también para vosotros con los dos artículos anteriores. Eso no cambia que, como los parroquianos de un bar, acabemos también acercándonos a los nuevos compañeros de barra.

El campo de batalla actual

Igual que ocurre con las guerras actuales, la quimioterapia ha cambiado mucho. A pesar de que la terapia de combinación y todos los quimioterapéuticos que hemos visto hasta aquí se siguen utilizando, se han puesto a punto herramientas que luchan contra el cáncer de una manera más específica, más dirigida, casi inteligente. 

Terapia hormonal

Creo que sobra describir por qué se llama así, pero digámoslo: se usan hormonas y análogos de las mismas. 

Volvamos sobre lo que es el cáncer: células dividiéndose a cascoporro, sin control. Pues ahora imaginad lo que sería si, además, las estimulásemos para que se dividieran más. ¿Os acordáis de los pelusos carambanales de Cálico Electrónico? Eso tiene fácil solución. Tomaos el tiempo para verlo, merece la pena.

Cálico Electrónico, rodeado de pelusos carambanales.

¿Ya? Bien. Ya habéis visto lo que ocurre. Los pelusos carambanales (que nacen de una idea original de JAN, en un cómic de Súper López) al menos no tenían mala uva. Bueno, pues que un tumor reciba hormonas es como tirar un gremlin a una piscina después de haberle dado de cenar a las doce y un minuto. Y estos sí que tienen mala leche. Y mal café también.

Por eso mismo, con algunos tumores, sobre todo aquellos que tienen que ver con hormonas esteroideas (mama, testículos, ovarios...) pueden tratarse con terapia hormonal. Esta consiste en modificar la cantidad de hormona que llega al tejido en el que se encuentra el tumor, de forma que la señal de división no llegue a las células tumorales. Esto podemos conseguirlo de varias maneras.

La primera de ellas es dejar de alimentar a los gremlins. Vamos, que dejen de recibir hormonas. Y lo más fácil en este caso es inhibir la síntesis de hormonas esteroideas. Para ello podemos usar inhibidores de aromatasa, una enzima que es indispensable en la síntesis de estas hormonas. Uno de estos inhibidores, el que os pueda sonar más, es el tamoxifeno. Sin embargo, es poco específico y tiende a bloquear todo lo que pilla, llegando a provocar problemas como fibrosis mamarias y pulmonares. Esto es una bendición cuando el tumor es resistente a otros inhibidores, pero si no, es preferible usar anastrozol, letrozol o exemestano. Este último tiene la pega de que es irreversible, bloqueando los receptores a los que se une de forma definitiva, y por eso hay que usarlo con mucho cuidado. En algunos casos, incluso puede llegarse a usar una castración química como quimioterapia. Compuestos como la leuprolida o la goserelina impiden la secreción de la GnRH, la hormona que provoca la liberación de hormonas sexuales. En estos casos, la respuesta fisiológica es aumentar la secreción de hormonas, para suplir la demanda de las mismas, por lo que hay que controlar estos picos.

Vamos, que si ya has quitado la comida a tus gremlins, ahora tienes que evitar que se mojen. ¿Cómo lo conseguimos? Pues impidiendo que las hormonas se unan a sus receptores. Esto lo conseguimos con antagonistas. Al contrario de lo que pueda parecer, los antagonistas no son moléculas que hacen lo contrario de lo que hace la molécula en sí, sino que bloquea su acción. Los antagonistas hormonales ejercen su acción uniéndose a los receptores de la hormona en cuestión, bloqueándolos, impidiendo que se una la hormona. Siguiendo nuestro ejemplo: es como ponerle un chubasquero al mog-wai.

De entre estos antagonistas, encontramos al tamoxifeno (sí, además de bloquear la síntesis es un antagonista selectivo de estrógenos). A él se unen el raloxifeno, el toremifeno y el fulvestrant. Tanto el tamoxifeno como el raloxifeno son antagonistas parciales. Esto significa que en algunos tejidos, en lugar de bloquear la señalización de los estrógenos podrían llegar a estimular dicha señalización (es el caso del tamoxifeno sobre el endometrio). En cambio, las dos últimas son antagonistas irreversibles, esto es, bloquean del todo la transmisión de los estrógenos y se usan, sobre todo, para controlar metástasis.

Y como aquí las hormonas sí son distintas entre mujeres y hombres, también existen terapias específicas para los tumores de próstata, como son la flutamida o la bicalutamida.

Por si esto fuera poco, existen situaciones en las que la suplementación hormonal ejerce esta inhibición. Así, en cánceres relacionados con el tracto gastrointestinal, se utiliza por ejemplo octreótido. Esta molécula se utiliza en tratamiento de tumores gástricos, intestinales e incluso pancreáticos. El octreótido es un derivado de un viejo conocido nuestro. ¿Recordáis a Tyrion Lannister?

Inmunoterapia

Ya sabéis que en este blog somos muy de anticuerpos. ¡Uy, perdón! ¿En qué estaría yo pensando?

Los anticuerpos han servido como terapia durante más tiempo del que creemos. De hecho, se considera que la primera inmunoterapia como tal, la administró un tal Edward Jenner. Sí, el mismo de la vacuna contra la viruela. Sin embargo, esto va de cáncer, no de vacunas.

Georghes J. F. Köler y César Milstein.

El primero que pensó en la inmunoterapia también fue Paul Ehrlich. Bueno, en realidad él pensó en una especie de bala mágica, algo así como anticuerpos que fueran específicos de cada tipo de célula tumoral y que fuera capaz de marcarlas para su destrucción. Sin embargo, la naturaleza de los anticuerpos, al menos en el organismo, impedía la realización de estas ideas: no se produce un único tipo de anticuerpo en el organismo ni, incluso dentro del mismo subtipo, todos los anticuerpos son iguales. No sería hasta 1975, cuando Köhler y Milstein consiguieron desarrollar los hibridomas. Los hibridomas son células híbridas entre células de bazo de ratón que han sido expuestas a un antígeno y células de mieloma humanas. De esta manera se consiguen células que producen anticuerpos de un único tipo, pero con la longevidad de las células tumorales, con lo que podemos obtener un anticuerpo determinado frente a un antígeno concreto durante mucho tiempo.

La primera experiencia antitumoral con un anticuerpo se produjo en 1984, a cargo del doctor Rosenberg. Un ensayo clínico realizado sobre 1205 pacientes supuso una tasa de remisión de alrededor del 3%. En 1987, se encontró un anticuerpo que era capaz de bloquear el ataque por parte de células T a las células tumorales. Esta molécula se conoce como CTLA-4. Enseguida se especuló con la posibilidad de que el bloqueo de la señalización por parte de CTLA-4 podría conducir a que las células T atacaran a las células tumorales. Esto se demostró nueve años más tarde, en 1996, utilizando anticuerpos frente a CTLA-4. De esta forma, se bloqueaba su señal y se permitía a las células T destruir las células tumorales en ratones. El desarrollo de este anticuerpo ha permitido extender la vida de pacientes de melanoma de 6 a 10 meses.

Ocurrió algo similar con la proteína PD-1. Esta proteína se expresaba en linfocitos que habían empezado a sufrir apoptosis, por lo que se la tomó por un escollo a la hora de atacar a las células tumorales. El desarrollo de un anticuerpo que la bloqueaba supuso un aumento en la supervivencia de pacientes con determinados tipos de cáncer. En 2013 se comunicó que reducía los tumores a la mitad en tumores de pulmón y riñón y en pacientes con melanoma.

¿Por qué el rituximab tiene ese nombre tan raro? Pues @thymocyte lo aclara
en esta brillante infografía.

El primer anticuerpo autorizado para tratar el cáncer es el rituximab, que se autorizó en 1997 por la Food and Drug Administration (FDA) y en 1998 por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). La patente expiró en 2015 y a partir de 2014, la OMS lo incluyó en su lista de medicamentos esenciales. El rituximab es un anticuerpo monoclonal que se une a los linfocitos B e induce muerte celular en ellos, siendo eficaz para distintos linfomas y leucemias, además de para enfermedades autoinmunes o para evitar el rechazo en los trasplantes. El rituximab es una molécula quimérica: está construida a partir de fragmentos de otros anticuerpos. En este caso concreto, el rituximab se construye con los fragmentos constantes de tipo IgG de humano y fragmentos variables provenientes de ratón. Este anticuerpo quimérico se une a una proteína que presentan los linfocitos B inmaduros, pero no las células plasmáticas productoras de anticuerpo. Esta molécula, que se llama CD20, está polarizada, esto es, está mucho más presente en una zona de la membrana del linfocito B que en el resto. Así, cuando el rituximab se une a esta zona, atrae a células NK (de natural killer) que son las que se encargan de eliminarlos. Desde entonces se han aprobado 11 anticuerpos monoclonales más frente a distintos tipos de tumores.

Terminando

La historia de la quimioterapia ha sido muy larga y ha estado llena de logros, pero sobre todo de fracasos. Ha sido un camino penoso, por el que se ha perdido mucho, pero también se ha ganado mucho. Hemos pasado de una quimioterapia brutal, que era casi más un asesinato que un tratamiento, a una quimioterapia (porque sí, son sustancias químicas por mucho que sean de origen biológico) de hilado mucho más fino, mucho más específica, capaces de actuar sobre un único tipo celular, incluso antes de que madure. 

Sí, es cierto: seguimos teniendo una quimioterapia con unos efectos secundarios importantes. Muchos de los agentes quimioterapéuticos que utilizamos causan efectos secundarios graves, como reactivación de virus latentes (como el rituximab que comentábamos al final), hepato y renotoxicidad, neuritis... Esto, lejos de ser algo inesperado, es algo "normal". Pensadlo. La quimioterapia es matar células propias que apenas se distinguen del resto de células del organismo excepto en que son inmortales y se dividen indefinidamente. ¿Existe un marcador tumoral específico? En algunos tumores, sí. Pero cuando ocurre esto, lo difícil es llegar al tumor con un medicamento concreto. Esto es lo que estamos intentando solucionar ahora. 

Actualmente, seguimos buscando moléculas que sean específicas frente a los tumores. Seguimos buscando esa bala mágica de la que hablaba Ehrlich, hace ya más de un siglo. No la hemos encontrado y es probable que no la encontremos nunca. Pero sí que hemos conseguido encontrar misiles dirigidos. Y, cuanto más tiempo pasa, con una mayor especificidad y puntería. Se habla mucho de CRISPR-Cas9 como técnica candidata a aplicarse sobre tumores con éxito y la verdad es que tiene muchas posibilidades. Pero, de momento, lo que tenemos es esto y gracias a ello hemos conseguido reducir la mortalidad de algunos tipos de cáncer hasta en un 95% (como es el caso de la leucemia linfoblástica aguda en niños). Seguimos buscando, no nos rendimos.

Igual que hemos mejorado las herramientas que usamos, como el martillo, el hacha o el mortero, también hemos mejorado nuestros quimioterapéuticos. El martillo, el hacha o el mortero quizá no tengan ya mucho margen de mejora. Pero los quimioterapéuticos, sí. 

Y en ello estamos.

Mi agradecimiento para dos personas. La primera, Thymocyte, que amablemente me permitió usar su infografía para este artículo. Y la segunda, Emilio Molina, compañero en APETP y miembro de Borregos Illuminati, que sugirió esta serie de artículos y ha corregido lo posible.