Vacunas ARNm e hilos de Twitter

¡Hola a todos! Quizá me recordéis de artículos antiguos como "El VIH, por qué no es falso" o "La quimioterapia, una aliada polémica". Pero hoy vuelvo a retomar la actividad del blog a raíz del famoso anuncio de Pfizer de su vacuna frente a la COVID19. No, no voy a convertir el blog en uno de matemáticas (sí, a mí también me da escalofrío decirlo). No voy a discutir los números porque, entre otras cosas, no sabría hacerlo. 

Lo que sí voy a hacer es contaros cómo funciona una vacuna como la que acaba de anunciar Pfizer. ¿La razón? He visto un hilo en Twitter (que no voy a citar por no darle más publicidad) que habla de ello con mucha inexactitud. Y vamos a ver en qué falla. ¿Comenzamos?

Unos conceptos básicos

Es difícil hablar de cosas complejas cuando no hay base. Y yo entiendo que muchos de vosotros no recordáis o directamente habéis olvidado la biología del instituto. No os culpo, yo también querría olvidarla a veces, he visto cosas que jamás creeríais. No obstante, creo que es de justicia recordar algunos conceptos básicos, incluso algunos que ya hemos visto antes en el blog. Así que, como es una vacuna de ARN, tendremos que recordar, por un lado, qué es el ARN y por otro, qué es un antígeno. Empecemos por el principio.

ARN: el enlace entre el genoma codificante y las proteínas

Creo que todos tenemos claro que hay dos tipos de ácidos nucleicos en los seres vivos: el ADN y el ARN. El ADN contiene toda la información que conforma un ser vivo de una especie, la que sea. Tanto su organización orgánica y celular, la identidad y cantidad de las células que lo conforman, cuándo dividirse, cuándo y cómo morir, cómo funcionan... todas esas instrucciones están en él. El problema es que son como las instrucciones de montaje de un mueble sueco, en chino, vendido en España: difíciles de interpretar. Pero si queremos el mueble necesitamos que esas instrucciones se comprendan.

Por suerte, tenemos unos pequeños intérpretes muy útiles: las moléculas de ARN. Estas moléculas no sólo traducen las instrucciones a un idioma inteligible para las células, sino que además te montan el mueble, que son las proteínas. Para ello tenemos tres tipos de ARN.

Representación esquemática de un ARNt

El primero de ellos es el ARN ribosómico o ARNr. Este tipo de ARN es el montador. Es el hombre experto en entender el libro de instrucciones una vez traducido y sabe usar las herramientas -que también son proteínas- para ensamblar el mueble. De sus entrañas saldrá una molécula de proteína útil. Para ello se ayuda de esas herramientas proteicas y de su 'hala': "hala, tráeme otra pieza".

Ese 'hala' es el ARN de transferencia o ARNt. El ARNt tiene forma de hoja de trébol, aunque sea una única cadena. En uno de sus extremos tiene el aminoácido siguiente que hay que colocar en la proteína y se lo lleva al ribosoma para que lo enganche a la cadena anterior. Claro, el ARNr sabe cómo colocar las piezas muy bien y entiende cómo se colocan, pero es el ARNt el que le dice "ahora va el tornillo A12 y no el estante D. No, el A16 es parecido pero va el A12, hazme caso". ¿Y cómo lo sabe el ARNt?

Pues porque la pieza correcta está escrita en el ARN mensajero o ARNm, que es una especie de “fotocopia” de la página de las instrucciones del ADN que nos interesa para este mueble, una copia de esas instrucciones que están en el ADN. Cuando os he dicho que el ARNt tenía forma de hoja de trébol habéis pensado "¿y por qué me cuenta éste ahora esto?". Pues ahora es cuando toma sentido: en uno de los foliolos del trébol, el que queda justo en el extremo opuesto al pecíolo, que es donde se sujeta el aminoácido, hay 3 nucleótidos juntitos que se llaman anticodón. El anticodón es una secuencia complementaria al codón, que no es más que otra secuencia de 3 nucleótidos... pero en el ARNm. Estas dos secuencias, codón y anticodón, se unen de forma específica y así es como el idioma del ADN se transforma en proteínas: a cada codón le corresponde sólo un anticodón y este sólo a un aminoácido. Aunque hay aminoácidos que pueden corresponderse a varios anticodones, como ya vimos en su momento.

Así pues, las instrucciones para que un organismo produzca una proteína van en el ADN, pero se leen en el ARNm.

Proteínas y antígenos

Las células de nuestro sistema inmunitario, durante su maduración, han sido expuestas a distintas proteínas para comprobar si reaccionan o no frente a ellas. Muchas de ellas serán proteínas del propio organismo y si las células inmunitarias reaccionan frente a alguna que es propia son eliminadas. Así sólo quedan las que reaccionan de forma correcta a las proteínas correctas. Son algo así como porteros de discoteca leyendo unos DNI muy complejos y con muchas medidas de seguridad que impidan su falsificación. Este proceso es indispensable antes de desatar toda la furia del sistema inmunitario. ¿Imagináis qué pasaría si dicho sistema se activara con todas las armas de destrucción que posee frente a células propias? Bueno, tiene nombre, se llama enfermedad autoinmunitaria. Y sabemos que la esclerosis múltiple, por ejemplo, es una de ellas.

Por eso, la lectura del DNI tiene que ser la correcta. A ese proceso de lectura se le denomina proceso de presentación de antígenos. Y es PRIMORDIAL (así, en mayúsculas, negrita y subrayado) para el funcionamiento correcto de la función inmunitaria.

De todo esto, podemos deducir que los antígenos son proteínas. ¿Sólo?  No, hay antígenos que son lipopolisacáridos o incluso lípidos en sí mismos. Por definición, un antígeno es una molécula que es capaz de suscitar una respuesta inmunitaria, habitualmente en forma de anticuerpo. Pero revisemos esto.

Hemos dicho antes que para que el sistema inmunitario no ataque a nuestras propias células debe reconocer ciertas proteínas. También que las células inmunitarias que responden a estas proteínas propias son eliminadas. ¿Se puede considerar antígeno a una de estas proteínas, dado que no producirá respuesta inmunitaria alguna? La respuesta es un rotundo sí: esas proteínas son las que, en caso de transplante de un órgano, producirán las reacciones de rechazo en el transplantado. Su sistema inmunitario no las reconocerá como propias y, por lo tanto, eliminará las células que las presente. Un ejemplo claro lo tenemos en las transfusiones sanguíneas: si la sangre no es del grupo correcto, la transfusión no funciona. Y eso es porque no se presentan los antígenos del grupo que tu sistema inmunitario ha sido entrenado para reconocer como propio. 

Así pues, un antígeno es todo aquello que puede originar una respuesta inmunitaria, sea de la forma que sea, en forma de ataque o en forma de reconocimiento. Porque el proceso de presentación de antígenos también es una respuesta inmunitaria. De hecho, es la base de la eficacia de las vacunas.

¿Cómo funciona una vacuna de ARNm?

Cuando hablamos de las vacunas en el monográfico que le dedicamos hace unos años, os hablé de muchos de los distintos tipos que había, pero no os mencioné las vacunas de ARNm. Lo cierto es que no hay ninguna de estas en el mercado que se apliquen a humanos y por eso no las incluí. Pero ahora que parece que tenemos una encima y que parece funcionar (digo parece porque quedan muchas cosas por comprobar y los anuncios de las empresas son siempre todos de color arcoiris), es hora de hablar de ellas.

Esquema del funcionamiento de una
vacuna de ARNm

En líneas generales, una vacuna de ARN consiste en introducir fragmentos de ARNm de un patógeno en nuestras células para que sean ellas mismas las que sinteticen la proteína que codifica ese ARNm. Como acabamos de ver, el ARNm es una parte del manual de instrucciones de un ser vivo, traducido, donde dichas instrucciones pueden ser transformadas en una herramienta útil: una proteína. En este caso, una proteína antigénica.

La estrategia, por lo tanto, es clara: si los antígenos son proteínas y las proteínas se codifican en un ARNm, ¿por qué no hacemos que nuestras propias células produzcan los antígenos de un patógeno, entrenando así a nuestro sistema inmunitario?

Es decir, conseguimos el ARNm de una proteína del virus que sea capaz de suscitar la respuesta inmunitaria (si es única de ese virus en concreto, mejor) y lo encapsulamos en pequeños liposomas (una especie de burbuja de lípidos, si lo simplificamos mucho) que se fusionarán con la membrana plasmática de las células. De esta manera, tenemos las instrucciones que originarán el antígeno dentro de la célula. Genial. ¿Y ahora qué?

Pues se puede unir a la secuencia de ARNm una pequeña secuencia más que le ordene a a la célula productora que eche esa proteína fuera. No la necesita, así que una señal de secreción en la proteína la sacaría al exterior. De esta manera podría encontrarse con las células presentadoras de antígenos profesionales, esas que revisan los DNI, de nuestro organismo que activaría a las células efectoras y conseguirían generar una respuesta inmunitaria eficaz frente a dicho antígeno: bien celular, bien humoral, bien ambas. La humoral es una respuesta dirigida por anticuerpos. La celular, por células. Fácil. Lo mejor sería conseguir una respuesta combinada, pero generar una respuesta humoral fuerte con generación de memoria (conseguir "guardar" células capaces de reconocer un antígeno porque ya lo han visto antes) no está nada mal.

Así pues, una vacuna de ARNm no es más que una forma nueva de entrenar a nuestro sistema inmunitario, haciendo que seamos nosotros mismos los que produzcamos los antígenos que lo activen en lugar de introducirlos ya hechos.

¿Qué había de malo en el hilo?

Después de leer todo esto, os parecerá que el hilo en cuestión no tenía tantas incorrecciones, pero a mí me parece que fallaba bastante en muchas cosas básicas.

Como hemos visto, un antígeno es una proteína completa (a veces es otra cosa, sí). Pero el antígeno, y vuelvo a repetirlo, es una molécula capaz de desencadenar la respuesta, ya sea celular o humoral, del sistema inmunitario. Y sí, esa respuesta inmunitaria lleva consigo un proceso de presentación de antígenos que es esencial para "liberar al kraken". 

Como vimos en el capítulo del monográfico del VIH sobre antígenos y anticuerpos, un antígeno es una molécula completa. Y lo he recalcado aquí. Así pues, el primer fallo del hilo es decir que el antígeno está dentro de la espícula del SARS-CoV-2. No. El antígeno es la espícula. Si leéis dentro del artículo que os cito, además, os daréis cuenta de que os hablo de epítopos. Estos sí serían parte de la molécula. En concreto, la parte que va a convertirse en diana de un anticuerpo. Cabría no confundir las dos cosas. Haciendo un símil, el antígeno sería un coche; el epítopo un morro reconocible, un retrovisor particular, la matrícula o una disposición de faros concreta. 

A esto también habría que añadir que antígenos, lo que llamamos antígenos, lo son casi todas las proteínas. Un proceso de verificación en el que se reconoce a un célula como propia también es una respuesta inmunitaria y, por lo tanto, un antígeno no es un indicador de "¡Oye, sistema inmune (sic), estoy aquí, ven a pelear!". Sino más bien uno de "me espero aquí quieto un momento mientras compruebas mi DNI para ver quién soy o qué me pasa". Si sólo fueran llamadas a las armas, tendríamos un problema con la autoinmunidad...

La respuesta inmunitaria humoral la hemos comentado de forma amplia en este blog y muchas veces (1, 2, 3...). Hemos hablado de vacunas. Hemos dedicado un artículo a los propios linfocitos Th, los lores comandantes de nuestro sistema inmunitario. Si hasta dedicamos un monográfico a los propios anticuerpos. Por eso, decir que los anticuerpos son "soldados entrenados" me causa una gran desazón. No. Los anticuerpos no son soldados, sino más bien armas. Los soldados entrenados que los producen son las células plasmáticas que sí, son células, derivadas de los linfocitos B, en concreto. Y si nos ponemos más exquisitos, los anticuerpos no son más que balizas que señalan a un objetivo para su destrucción. No son soldados. Los soldados del sistema inmunitario son las células que lo componen.

Sí son soldados las células o linfocitos T. Pero linfocitos T es muy inespecífico. Tenemos linfocitos Th, linfocitos Tc, linfocitos T NK… y aún así, ¿son los únicos que van a responder? No, ya hemos visto que no: linfocitos B y sus hijas, las células plasmáticas, y los monocitos y todos sus linajes, participan en la respuesta del sistema inmunitario. Es cierto que en una infección vírica, los linfocitos Tc, encargados de destruir las células infectadas, adquieren una importancia obvia. Pero sin los fagocitos, los restos de esas células no se eliminarían (¡incluyendo algunas partículas víricas que se liberarían!). Y sin las células B, no habría anticuerpos por muchas células Th que hubiera. ¿Qué tal usar un término como leucocito para englobarlos a todos?

En definitiva, hay que dejar claro qué es cada elemento y qué hace. El sistema inmunitario es complejo y decir las cosas a medias solo hace más complicado aclarar luego los conceptos, gastando una energía que podría aprovecharse en otras lides.

Una reflexión final

Uno comprende que las exigencias que se esperan de un divulgador muchas veces exceden sus propias capacidades, y eso hace que tenga que salirse de su propio marco de referencia para buscar a la sociedad cómo transmitir un conocimiento científico que él mismo no tiene, o no lo tiene lo suficientemente fresco y claro. Pero parte del valor de un divulgador de la ciencia recae en su rigor, y cuando uno no tiene suficiente rodaje en un tema tan específico como éste como para disponer del rigor que se le exige, es siempre preferible asumir con humildad las carencias propias y contar con voces de personas expertas. Afortunadamente en España, en estos días, contamos con un amplio abanico de personas que dedican todo o parte de su tiempo profesional a la divulgación científica, y que pertenecen a muchos campos de conocimiento distintos; si yo quisiera —o alguien me pidiera— hacer un hilo sobre un nuevo descubrimiento en física cuántica, sobre el hallazgo de un nuevo exoplaneta, sobre la geomorfología de los Arribes del Duero, sobre el yacimiento paleontológico del Cerro de los Batallones o sobre los rasgos que hacen que un eucalipto sea invasor, antes de hacerlo consultaría mi texto con personas que sepan más que yo de ese tema, les pediría que revisasen ese escrito, y aceptaría con gusto y agradecimiento las correcciones que me hicieran. Que una persona, que además no solo tiene calidad en su divulgación habitual, sino también renombre, caiga en errores de rigor que para un profesional del campo resultan tan obvios, no solo perjudica desinformando a la población, sino que repercute negativamente, también, en la labor del resto de divulgadores. 

Quisiera, como siempre, expresar mi agradecimiento a NightHowlesa, mi asesora muggle, por la lectura y repaso del texto; a Vary Ingweion, que esta vez, desde su escaso poco tiempo con su tesis, ha revisado el artículo en tiempo record y le ha dado forma al párrafo de cierre; a todos los Borregos Illuminati, por su asesoría. Y a ti, lector, por haber llegado aquí.