Un parroquiano poco conocido (II)

Parroquianos del bar de Moe, en Los Simpson. Fuente.

Cuando uno se adentra en la historia del parroquiano que, solo, apura su copa, adquirimos un conocimiento nuevo, más profundo sobre él, sobre sus motivos, sobre las razones de su soledad y su oscuridad. Nos parece más cercano. Nuestro temor se diluye y nos sentimos impelidos a entablar un esbozo de conversación con él. Es posible que tanta soledad haya dado paso a una personalidad huraña que prefiere la compañía propia a la de los demás. El muro que se levantaba a su alrededor acabará por caer. No os preguntéis quién construyó dicho muro, si el que trasegaba licor sin límite como forma de alejar a los demás o los que lo miraban indiferentes sin siquiera acercarse a él por temor a las historias que ellos mismos habían inventado. Sin embargo, lo que es seguro es que cuando ese muro caiga, la familiaridad será completa.

La quimioterapia moderna

Hemos visto los grandes grupos de quimioterapéuticos que se han utilizado durante la historia para combatir los tumores. Sin embargo, la aparición de resistencias en las células tumorales acaba siendo un problema en la mayoría de los cánceres que rebrotan, lo que aumenta la virulencia de los mismos. Por esta razón, las terapias más modernas y actuales utilizan estrategias mucho más finas.

Quimioterapia de combinación

James F. Holland, Emil Freireich y Emil Frei III, de izquierda a derecha.

Como su propio nombre indica, no consiste más que en combinar varios agentes antitumorales para evitar que las células tumorales desarrollen resistencias. La idea la tuvieron James Holland, Emil Freireich y Emil Frei, quienes compararon los tumores a la tuberculosis: el tumor podía desarrollar resistencia a un quimioterapéutico en particular, igual que una bacteria desarrolla resistencia a un antibiótico al que se enfrenta. Pero si intentamos enfrentar a esa bacteria a una combinación de fármacos que tengan cada uno una acción distinta, el desarrollo de resistencias será mucho más complicado.

Lo mismo sirve para los tumores. Cuando una célula tumoral intenta sobrevivir, una mutación puede conferirle la capacidad de metabolizar la molécula a la que se está enfrentando, pero si se la ataca desde varios frentes a la vez, la probabilidad de desarrollar mutaciones que le den resistencia a todas esas moléculas a la vez es muy baja. Pongamos un ejemplo.

Imaginad dos pueblos antiguos en guerra, A y B. Si A consigue mazas de hueso, B conseguirá escudos de madera. Entonces A desarrollará la honda y B deberá inventar el casco. A inventará el cuchillo y B deberá desarrollar la armadura. Si A desarrollara las mazas de hueso, las hondas, los cuchillos y el arco y las flechas todo a la vez, a B le resultará mucho más complejo desarrollar escudos, cascos, armaduras y cotas de malla todo a la vez. En el caso del cáncer ocurre lo mismo. Si administramos un quimioterapéutico, las células tumorales, que acumulan mutaciones con una tasa más elevada, tendrán muchas posibilidades de desarrollar una mutación que les permita sobreponerse a la acción de dicho quimioterapéutico. Pero si les endilgamos cuatro a la vez, la posibilidad de que haya cuatro mutaciones distintas, a la vez, y que las cuatro conduzcan a la defensa frente a un quimioterapéutico es bastante más improbable.

Por eso, Holland, Freireich y Frei combinaron metotrexato, vincristina, 6-mercaptopurina y prednisona (un inmunosupresor) en un tratamiento conocido como POMP (de las siglas en inglés de los nombres comerciales de estos compuestos). Este régimen POMP se aplicó a niños enfermos de leucemia linfoblástica aguda y se consiguió que la enfermedad remitiera de forma sostenida. La terapia actual contra la leucemia linfoblástica aguda es un refinamiento de esta terapia POMP y ha conducido a que la leucemia linfoblástica aguda sea una enfermedad que, en niños, sea ampliamente curable.

Esta aproximación se aplicó de igual manera a los linfomas Hodgkin y no-Hodgkin (que se diferencian en que las células del linfoma Hodgkin están mucho más alteradas respecto a los linfocitos de los que provienen que las de los linfomas no-Hodgkin). En este caso, y antes de que se prohibiera su uso, claro, se sustituyeron el metotrexato y la 6-mercaptopurina por gas mostaza (sí, gas mostaza, ¿recordáis?) y procarbazina (denominándose este protocolo como MOPP), consiguiendo que este tipo de tumores se resolviera de forma satisfactoria.

Periodo de "entreguerras"

Tras las experiencias de la terapia combinatoria, el cáncer había pasado de ser un enemigo invencible (o casi) a ser un enemigo con el que se podía llegar a una situación de "tablas". La idea entonces era controlar el crecimiento del tumor lo suficiente como para poder eliminarlo por medio de la cirugía. 

Pero Emil Frei, trabajando con la leucemia infantil, empezó a darle una vuelta al tema. ¿Qué ocurría si primero se eliminaba el tumor con cirugía y después se eliminaban los restos con quimioterapia? La hipótesis era la siguiente: si quitamos la mayor parte de la carga tumoral quirúrgicamente, los restos que queden serán más fáciles de tratar. Esto supone que las dosis acumuladas y los tiempos a los que se está sometido a las terapias antitumorales se reducirían y, por lo tanto, la aparición de resistencias de las células tumorales (que no tendrán tiempo suficiente para acumular mutaciones) y de toxicidad relacionada con la quimioterapia también disminuirían. A este protocolo antitumoral se le denomina terapia adyuvante.

Frei aplicó esta aproximación al tratamiento del osteosarcoma. La aplicación de altas dosis de metotrexato durante cortos espacios de tiempo consiguió la remisión de los tumores. Lo mismo ocurrió con el 5-fluorouracilo en casos de cáncer de colon. Posteriormente, Bernard Fisher aplicó este tipo de terapia a tumores de mama con éxito. 

Tras los experimentos de Frei y Fisher, casi todos los tratamientos consistieron en lo mismo: tener como diana bien la mitosis, bien el ADN, su síntesis y su metabolismo o combinar estos tratamientos entre sí o con cirugía para obtener diferentes tipos de terapia adyuvante.

Quimioterapia frente a la división celular

Taxol

Entre este tipo de agentes quimioterapéuticos encontramos los taxanos como, por ejemplo, el taxol. El taxol es un compuesto derivado de plantas del género Taxus. Los taxanos actúan de forma similar a los alcaloides de la vinca, impidiendo que los microtúbulos polimericen, desestabilizando el proceso de división celular y conduciendo a la muerte de la célula.

Barnett Rosenberg.

Otro agente quimioterapéutico dirigido a evitar la división celular es el cisplatino. El cisplatino fue descubierto por Barnett Rosenberg. Rosenberg jugaba con bacterias cuando se dio cuenta de que, al aplicar un campo eléctrico a un cultivo, las bacterias dejaban de dividirse. Al observar este curioso fenómeno se pasó meses intentando explicar cómo este campo eléctrico afectaba de tal manera a sus juguetes. El chasco se lo llevó cuando tras todo ese tiempo dándole vueltas al tema, cayó en la cuenta de que su resultado se debía a un artefacto del experimento: en el electrodo con el que aplicaba el cambio eléctrico se estaba produciendo un proceso de electrólisis, liberando platino al cultivo. Lejos de desanimarse, cogió su chasco, se lo guardó en un bolsillo y se dispuso a comprobar cómo afectaba el platino a la división celular y a las células tumorales. Este trabajo condujo a la síntesis del cisplatino. Esta molécula, compuesta por un átomo de platino, dos de cloro y dos radicales amonio, interfiere con la división celular, provocando desestabilizaciones en los cromosomas, abocando a la célula a su propia muerte.

Quimioterapia frente al ADN y su metabolismo

Camptotecina

Otro caso de quimioterapéutico que se encontró en las plantas fue la camptotecina. Este compuesto deriva de las plantas del género Camptotheca (se conocen dos especies y son plantas ornamentales) y es capaz de inhibir la topoisomerasa I, una enzima que impide que las hebras del ADN se "retuerzan". Así, al usar la camptotecina, las hebras del ADN se enrollan más de la cuenta y se rompen, conduciendo a la muerte celular. Actualmente, la camptotecina ha sido sustituída por un análogo, el irinotecano, que es más estable.

Tras la camptotecina y el irinotecano, los laboratorios siguieron buscando inhibidores de la acción de las topoisomerasas. Así fue como se hallaron las antraciclinas y las epipodofilotoxinas.

Doxorrubicina

Las antraciclinas son antibióticos en realidad. Se aislaron a partir de bacterias de la especie Streptomyces peucetius. Su principal representante es la daunorrubicina, que también fue la primera en ser descubierta. Sin embargo, la más utilizada es la doxorrubicina. Esta antraciclina es un derivado de la daunorrubicina original, obtenida a partir de mutantes de Streptomyces que se indujeron para obtener pequeñas modificaciones en la daunorrubicina. Las antraciclinas tienen el problema de ser cardiotóxicas. La doxorrubicina no mejoraba el perfil tóxico de su pariente, pero, sin embargo, su perfil terapéutico era significativamente mejor, por lo que se escogió como quimioterapéutico preferente. Después de estas modificaciones, se indujeron otras, para obtener otras antraciclinas como la epirrubicina o la idarrubicina. Las antraciclinas inhiben la actividad de la topoisomerasa II.

Las epipodofilotoxinas devolvieron el protagonismo de los vegetales a la lucha contra el cáncer. Estos compuestos derivan de las plantas del género Podophyllum. Los principales son el etopósido y el tenipósido. Ambos funcionan como intercalantes y entrecruzantes, esto es, sustituyen a ciertas bases de la cadena de ADN, provocando errores graves y la apoptosis, o provocan extensos entrecruzamientos entre las cadenas de ADN que impiden que la topoisomerasa II actúe correctamente y el ADN se acaba por romper, conduciendo de igual manera a la muerte celular.

Actualmente, esto es lo que se considera quimioterapia y hasta aquí llega. Pero para no dejar fuera las terapias más modernas y actuales, dedicaremos un tercer capítulo a las terapias que, aunque no se consideren ya quimioterapia, también se enfrentan al cáncer y, creo, merecen un huequito en esta miniserie.