Autofagia (II): ¡Huelga, huelga!

En el artículo anterior os contaba cómo la célula utiliza la autofagia para redecorar su interior, reorganizar sus orgánulos y deshacerse de todo aquello que le sobra, le estorba o le perjudica de alguna manera, como en uno de esos famosos programas de los canales de la TDT que se dedican a destruir tu casa por dentro para levantar una nueva en la que puedas vivir (y tener más espacio de almacenamiento, que, por alguna razón, es importantísimo tener siempre más). Pues hoy, continuando con la autofagia, vamos a ver cuál es el papel de este proceso en el desarrollo y progresión de la enfermedad, cuando el mecanismo, que pretende contribuir a la supervivencia y el buen funcionamiento, se convierte en una pesadilla de la que no se puede escapar.

Autofagia y enfermedad

Ya hemos visto cómo la autofagia es un mecanismo fisiológico que contribuye al buen funcionamiento de esa casa que es la célula y cómo se consigue renovar la célula para que, en cada momento, responda a las necesidades que pueda tener. Sin embargo, un mecanismo tan complejo puede fallar. Como de hecho, falla.

En primera instancia, al observarse la acumulación de autofagosomas en ciertas enfermedades, se concluyó que dicha acumulación conducía a un mecanismo de muerte celular distinto al mecanismo apoptótico. En enfermedades como el Alzheimer, la enfermedad de Danon o algunos tipos de cáncer, se han encontado fallos en el mecanismo de autofagia que conduce a la acumulación de estos autofagosomas. Pero, ¿por qué se acumulan estas estructuras?

Fallos en la maduración del autofagosoma

Recordad nuestro capítulo anterior: el autofagosoma se fusiona con el lisosoma y se genera un autolisosoma, que acaba por degradar lo que tuviera dentro. Así se recicla la basura dentro de la célula.

Vosotros lo tenéis muy fácil: cogéis la bolsita, bajáis en el ascensor o por las escaleras y hala, al contenedor. Las células, por el contrario, no tienen camión de la basura que les recoja la bolsita de un contenedor, tienen que reciclar todo lo que puedan o retirarlo de la forma que puedan. Pero, ¿qué pasa si un día lo que tenéis que tirar es demasiado grande para el ascensor y no cabe por la escalera?

Roldanas. Fuente.

Alguno me dirá que se pone una roldana en el balcón y se baja o se hace trozos y se baja. Normalmente, esto es lo que haría la célula: trocear lo que tenga que tirar a la basura y reaprovecharlo o degradarlo. Pero la célula tiene un problema que vosotros no os encontráis: a menudo, lo que tiene que tirar o reciclar es demasiado grande como para poder ser troceado por un mecanismo habitual. Ni qué decir tiene que la opción de colocar una roldana en la membrana no es viable en una célula, claro.

La única opción que le queda a la célula es disparar la autofagia. Uno de los pasos críticos es la fusión entre el autofagosoma y el lisosoma para formar el autolisosoma en un proceso que se denomina maduración.

Imaginad que habéis conseguido meter vuestro objeto a deshechar en el ascensor, ¿de acuerdo? Sois unos genios, lo habéis hecho. Pero ahora da igual cómo lo coloquéis, si bajáis en tres viajes o lo que sea, el ascensor no cierra del todo. El resultado es que os tenéis que comer el objeto y dejarlo en casa. A la célula le ocurre esto cuando la fusión entre el autofagosoma y el lisosoma no se completa.

Esto es lo que ocurre, por ejemplo, en modelos de la enfermedad de Alzheimer. En este caso, lo que parece estar impidiendo la fusión entre lisosoma y autofagosoma es un descenso en la expresión de las proteínas que controlan dicha fusión, que, se ha demostrado que ocurre con la edad. Esto explicaría por qué existe una acumulación de autofagosomas en las neuronas de enfermos de Alzheimer, que, además, se agrava con la edad.

Fallos en la fusión entre lisosoma y autofagosoma se han observado también en modelos de la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Danon, la miopatía ligada al X y la enfermedad de Pompe así como en pacientes de enfermedades coronarias y cardiopatías congestivas. En todos estos casos se han detectado fallos en las proteínas que controlan la fusión entre autofagosoma y lisosoma.

Saturación del sistema autofágico

El servicio de basuras de vuestra ciudad sigue en huelga. Vuestro ascensor no sirve para bajar lo que tenéis que reciclar, porque no se cierra, por mucho que coloquéis y recoloquéis toda esa basura. Intentáis bajar por la escalera, pero no podeis bajar. ¿Qué decisión tomáis? Dejar la basura en casa hasta que se puueda bajar o vuelva a pasar el camión de la basura.

El problema de acumular tanta basura en casa es que llega un momento en que empieza a oler. Y el ambiente se hace irrespirable. 

A la célula le ocurre lo mismo. Solo que la consecuencia de esta acción es la muerte celular. Quizá por esto se asoció la acumulación de autofagosomas a un tipo de muerte celular no apoptótica.

La célula, cuando falla la autofagia, entra en síndrome de
Diógenes. Fuente.

El caso es que llega un momento en que la célula produce más basura de la que puede eliminar. Es lo que ocurre en los modelos de Alzheimer con el péptido β-amiloide. Si este no se degrada, se acumula. Y la célula, que ya de por sí produce β-amiloide, comienza a acumular más y más de este péptido, que no se degrada y vuelta a empezar. Esto puede ser una consecuencia directa del fallo en la maduración del autofagosoma. Cuando no se produce dicha fusión, el contenido del autofagosoma no se degrada, conduciendo tanto a la acumulación de autofagosomas (porque no terminan de cumplir su función) como a la acumulación de péptido β-amiloide (porque no se forman autofagosomas nuevos que lo retiren). Es decir, que dicha saturación conduce a un síndrome de Diógenes celular en el que la célula no para de acumular basura hasta que la acumulación de la misma produce la muerte de la misma.

Pero no es el único mecanismo por el que puede saturarse el sistema. La fusión del autofagosoma y el lisosoma depende del mecanismo de transporte intracelular, que está controlado por una proteína que se llama dineína. Así, cuando esta dineína se encuentra alterada, el transporte de lisosomas y autofagosomas se ve impedido, con lo que no se produce la maduración del autofagosoma, conduciendo a la acumulación de estos.

¿Qué basura acumula la célula?

Volvamos de nuevo al capítulo anterior. Si os acordáis, la autofagia le sirve a la célula para reciclar orgánulos, que ya veremos qué ocurre cuando no se degradan, y también eliminar proteínas inservibles o mal plegadas.

Cuando una célula necesita degradar alguna unidad suelta de una proteína que está mal plegada y no ha podido reparar, utiliza un mecanismo conocido como proteasoma. ¿Os acordáis cuando en el capítulo anterior hablábamos de la ubiquitina? Pues es la marca que utiliza la célula para reciclar una proteína. Esta ubiquitina es un residuo de pequeño tamaño que dirige la proteína a degradar a una estructura formada por distintas proteasas y otras proteínas que es lo que llamamos proteasoma. Hablando mal y rápido, es como un túnel de lavado en el que se desmontan las proteínas.

Como todo túnel, el proteasoma tiene un hueco en su interior por el que debe atravesar la proteína que se va a reciclar. Cuando la proteína es monomérica, esto es, sólo está formada por una molécula, no tiene problema en atravesar por el túnel del proteasoma. Pero, ¿qué ocurre si lo que tenemos no es una unidad libre de proteína sino un pegote gordo? Que no cabe por el túnel. 

Esos pegotes de proteína son agregados y pueden constituir un problema grave para la célula. En enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson o el Huntington encontramos agregados de distintas proteínas: en el Alzheimer agrega el péptido β-amiloide y la proteína tau; en el Parkinson, la α-sinucleína; y en el Huntington, la huntingtina. Estas proteínas tienen una característica común: tienden a agregar. Poseen un dominio rico en glutamina, un aminoácido. Y es precisamente este dominio el que les confiere la posibilidad de agregar. 

Como hemos dicho, estos agregados son tan voluminosos que no caben en el proteasoma, por lo que su degradación debe ser mediante el mecanismo autofágico. Habitualmente, y cuando no existe ningún problema, el autofagosoma es capaz de degradar dichos agregados fácilmente. Pero recordad que tenemos el servicio de basuras en huelga. Bien sea por fallos en la maduración del autofagosoma, bien sea por saturación del sistema autofágico, lo que ocurre es que los agregados anormales de estas proteínas se acumulan, lo que aumenta la toxicidad de las mismas y, con ello, la muerte celular. 

Autofagia y cáncer

Cuando la célula acumula basura, y no sólo del tipo de proteína agregada, sino del tipo de proteína defectuosa que no se pueda degradar por la razón que sea, uno de los desenlaces puede ser la inmortalización de dicha célula. Si habéis leído el título de este epígrafe, ya sabéis que esto y cáncer al final acaba por ser lo mismo.

Lo bueno de este asunto es que al dedicarse a la retirada de basura, la autofagia es un arma estupenda contra el desarrollo de tumores.

Muchas de las señales que están relacionadas con la generación de tumores también se relacionan con la autofagia, de forma que las señales que inhiben la tumorogénesis son capaces de activarla autofagia y viceversa. Pongamos un ejemplo fácil de seguir. 

Todos conocemos la proteína p53. A lo mejor por este nombre no os suena, pero su alias es guardián del genoma. Hablamos un poco de ella en esta entrada de hace casi un año. Haciendo memoria, la p53 consigue reparar ciertos errores del ADN y, cuando estos son demasiados o demasiado graves, dispara el mecanismo de muerte celular por apoptosis. El gen de la p53 es el gen que más veces aparece mutado en los tumores que conocemos, precisamente para evitar la muerte de la célula. Bien, pues resulta que la p53, en condiciones normales, es capaz de desencadenar la autofagia. El mecanismo por el que lo hace aún no está claro, pero dada la interacción de p53 con diversos oncogenes, es posible que lo haga inhibiendo la expresión o la función de las proteínas que codifican. Otra posibilidad es que lo haga mediante la alteración del equilibrio energético de la célula: activa proteínas que gastan ATP generando AMP, algo que, como ya vimos, también induce la formación de autofagosomas.

La relación entre cáncer y autofagia es tan profunda que existen genes que son reguladores de autofagia y que están mutados o bien ausentes en ciertos tumores. Es el caso del gen beclin-1. Este gen es uno de los principales actores en el inicio del mecanismo de autofagia. Pues bien, cuando se consigue que una de las copias de este gen deje de funcionar, además de reducir la eficacia del proceso autofágico, aumenta la presencia de tumores en los ratones a los que se ha bloqueado dicha copia de beclin-1.

Esto es de vital importancia en el tratamiento del cáncer. Durante mucho tiempo, se ha pensado que la acumulación de autofagosomas en las células cancerosas tras el tratamiento con agentes antitumorales era la expresión celular de una muerte mediada por autofagia. Sin embargo, diversos estudios clínicos señalan que la inhibición de la autofagia junto con el tratamiento antitumoral aumenta el éxito de este mismo. 

¿Cómo es posible que la inhibición de la autofagia parezca a la vez aumentar los procesos tumorigénicos como favorecer la muerte de las células tumorales? Recordad qué hace la autofagia: retira lo que sobra o no funciona y responde a situaciones de estrés. Al inhibir los procesos autofágicos estaríamos, por lo tanto, impidiendo que se retiren proteínas que no funcionan, por lo que podrían llegar a acumularse, conduciendo a la transformación de la célula normal en una célula cancerosa. Por otro lado, cuando dicha célula tumoral entra en una situación de estrés metabólico, al no funcionar la autofagia que podría librarle de esa situación de estrés, se acaba induciendo la muerte de la célula tumoral. 

Por si esto fuera poco, vamos a complicarlo un poco más: no sólo la inhibición de genes como el beclin-1 conduce a un aumento de la muerte celular por pérdida de la capacidad de supervivencia mediada por autofagia, sino que estimulando una sobreexpresión de dicho gen también tiene efectos antiproliferativos. Una sobreexpresión de este gen reduce la proliferación de células tumorales. En Drosophila, la sobreexpresión del análogo de beclin-1 conduce directamente a la muerte celular de estas células.

En definitiva, el papel de la autofagia no está claro en el desarrollo, proliferación y muerte de las células tumorales. Es posible que exista un punto, una especie de umbral en el que los efectos promotores de la supervivencia de la autofagia se den la vuelta y se conviertan en promotores de la muerte celular, pero por lo que sabemos hoy, no podemos asegurar nada.

A modo de cierre

En estos dos capítulos he intentado explicaros qué es la autofagia, cómo funciona, qué implicación tiene en la enfermedad y la importancia que adquiere en el desarrollo y tratamiento del cáncer.

No ha sido fácil. El mecanismo fisiológico, quizá mejor entendido, ha sido la parte más fácil. Lo más complicado, explicar qué relación tiene con el cáncer. Dada la implicación de la autofagia no sólo en la supervivencia sino también en la muerte celular, no es nada fácil discriminar en qué punto o cómo disparar los efectos antitumorales de la autofagia frente a aquellos que favorezcan la proliferación de las células cancerosas. Parecería que la inhibición de la autofagia durante el tratamiento antitumoral podría ser un punto de apoyo sobre el que construir mejoras. Sin embargo, pensemos que los fármacos no son capaces de distinguir entre células sanas y células enfermas. La autofagia sirve para retirar muchos elementos que tienen efectos nocivos sobre las células sanas, como hemos visto más arriba. Inhibir la autofagia podría dar como resultado un efecto indeseable en el reciclaje de agregados como los de proteína tau o β-amiloide.

Hay mucho potencial en la investigación de la autofagia y abre posibilidades fascinantes para la biomedicina.

Todo mi agradecimiento a Moisés García, por su revisión crítica, sus correcciones y su ayuda.