Autofagia (I): la reforma fisiológica de las células

Yoshinori Ohsumi, galardonado
con el Nobel de Medicina en 2016.
Fuente.

Hace apenas tres semanas conocíamos el premio Nobel de Medicina de 2016. A pesar de que todos deseábamos que se lo dieran a Francis Mojica, investigador de la Universidad de Alicante y descubridor de CRISPR/Cas9, el galardón fue a parar al japonés Yoshinori Ohsumi, por su trabajo en los mecanismos de autofagia.

Sí, seguro que dicho así suena a insulto, no os lo voy a negar. Así que para que no llaméis a nadie autófago por la calle (o sí, a saber...), voy a ver si puedo explicar de forma clara lo que es este mecanismo, que tiene una importancia primordial en la vida celular, no sólo en situaciones patológicas, sino también en la fisiología normal del organismo.

¿Qué cuernos es eso de la autofagia?

Algún filólogo listillo os dirá que es comerse uno a sí mismo. Seguramente se quede tan ancho y salga dando saltitos de satisfacción como Heidi en los Alpes pero lo más probable es que nos deje una sensación de desasosiego bastante grande. Y es normal. 

No, Ralph, la autofagia no es eso.

Yo no os voy a tranquilizar, porque es exactamente eso lo que es la autofagia: comerse uno a sí mismo. Pero no en plan Ralph Wiggum intentando hacerse una hamburguesa con su propia mano. La autofagia es un proceso que ocurre a nivel celular y además con cierta frecuencia. Este proceso consiste en la digestión de partes de la propia célula por parte de la propia célula. 

Es un mecanismo bastante conservado evolutivamente que parece responder a una situación de escasez de nutrientes en que la célula digiere aquellos componentes que le son menos necesarios para obtener la energía que le falta al faltarle el alimento. Esto, además, consigue otras ventajas para la célula. La primera, es, como decía antes, que le libra de estructuras y elementos que no le son necesarios y que, o bien producen un gasto de energía innecesario, o bien contienen una energía que la célula necesita aprovechar. La segunda es que la autofagia permite a la célula deshacerse de orgánulos que no funcionan como deben y de proteínas mal plegadas cuyos aminoácidos podrían utilizarse en la síntesis de otras proteínas más útiles, necesarias y bien plegadas (ojo: no confundir proteínas mal plegadas con proteínas sin plegamiento intrínseco). 

En otro orden de cosas, la autofagia también puede utilizarse como mecanismo de defensa. En las células infectadas por microorganismos, la autofagia sirve para digerir dichos microorganismos. Con energético resultado.

Hasta la fecha se han identificado tres tipos de autofagia: la macroautofagia, la microautofagia y la autofagia dirigida por chaperonas (unas proteínas que se encargan de que otras estén perfectamente plegadas). Estos tres tipos de autofagia tienen la misma función, aunque se distinguen por sus dianas. Por ejemplo, la macroautofagia, la vía principal, implica la formación de una estructura llamada autofagosoma, que engloba aquello que se va a degradar dentro de una vesícula de membrana. La microautofagia, en cambio, implica únicamente al lisosoma, el orgánulo celular especializado en digerir elementos tanto celulares como ajenos. 

La autofagia dirigida por chaperonas es un mecanismo más complejo que necesitará ser abordado en mayor profundidad. Así que vamos a comenzar por la macroautofagia y veremos qué da de sí.

Macroautofagia

Como os decía, la macroautofagia es el mecanismo de autofagia predominante, por lo que cuando uno se refiere a autofagia simplemente, se está refiriendo a este mecanismo en concreto y no a los otros dos que se han descrito. La célula se sirve de la macroautofagia para deshacerse de orgánulos viejos y dañados y de proteínas que ya no utiliza.

Mecanismo de autofagia

Vamos a intentar explicarlo de forma sencilla. Ahora viene cuando os reís.

El mecanismo por el cual se produce la autofagia no es fácil. Sin embargo, sí que es bastante sencillo de resumir: la celula envuelve aquello que hay que digerir en una bolsa de membrana, el lisosoma se fusiona con ella et voilà, autofagia. ¿Podemos irnos ya? No os hagáis ilusiones.

Autofagia doméstica. Fuente.

En realidad, el proceso se parece bastante a la forma en la que tiráis la basura en casa. La célula, en este caso, sería vuestra casa. Vais a la compra y traéis distintas cosas: alimentos, ropa, calzado e incluso productos de limpieza e higiene. En algún momento de vuestra vida, digo yo, utilizaréis dichos productos, que os generarán un beneficio en vuestro quehacer cotidiano. El problema es que la utilización de estas cosas dejan residuos: ¿quién no tiene camisetas viejas en casa? ¿Quién no ha guardado las zapatillas viejas, por si hay que pintar no manchar otras más curiosas? ¿Quién no tiene un envase de desodorante con un culillo que se resiste a tirar porque, precisamente, queda un culillo? 

Pues en cierto momento de vuestra vida todo eso que guardáis comienza a molestar, de una forma u otra, ya sea porque ocupa espacio innecesariamente o porque ya no podéis hacer más trapos con aquella camiseta vieja que ya ha sido camiseta para dormir y camiseta para hacer deporte después de su vida útil como camiseta para vestir. ¿Qué es lo que hacéis? Pues habitualmente cogéis una bolsa de basura, la abrís y dentro vais colocando todo aquello que os sobra. 

Pues esto es, básicamente, lo que hace la célula. ¿Cómo hace para agenciarse con una bolsa de basura? Pues se la fabrica ella misma. Las señales descritas más arriba provocan la formación de una estructura que llamamos fagóforo. El fagóforo se comienza a formar como respuesta a la expresión de una familia de genes concreta, los genes atg. Al expresarse estos genes, un orgánulo concreto, el retículo endoplasmático (que participa en la síntesis y plegamiento de proteínas y la síntesis de lípidos) empezará a formar esa bolsa que os mencionaba, emitiendo una membrana de aislamiento, que no es más que una bicapa lipídica que irá englobando aquello que se ha marcado para su reciclaje o digestión. En este fagóforo se inserta el producto del gen atg8, que en mamíferos se llama LC3. Esta LC3 estaría funcionando como un receptor para p62, que es la proteína que señalaría los agregados proteicos que se van a reciclar.

Cuando esta bolsa se cierra, forma una estructura con una doble membrana que se llama autofagosoma. Durante este cierre, algunas de las moléculas de LC3 que sirvieron para seleccionar aquello que sufrirá degradación podrían reciclarse para formar otro autofagosoma. Cuando el autofagosoma está cerrado, es el momento de que se fusione el lisosoma, dando lugar a un autolisosoma. El lisosoma porta en su interior multitud de proteasas, esto es, enzimas que degradan proteínas, y otras enzimas que digerirán y degradaran todo aquello que se encontraba dentro del autofagosoma.

Una vez está todo digerido, el autofagosoma dejará salir, a través de canales en su membrana, todo aquello que sea aprovechable. Aunque este mecanismo aún no se comprende del todo, en levaduras se ha identificado el producto del gen atg22 como uno de estos canales que deja pasar a su través los aminoácidos que se han ido liberando tras la degradación de los orgánulos y proteínas inservibles. Se presume que en organismos superiores este gen está conservado y su producto funciona de manera similar, aunque este hecho no se ha probado directamente.

Papel fisiológico de la autofagia

Como os he mencionado antes, la autofagia tiene mucha importancia en los mecanismos fisiológicos normales de la célula. En primer lugar, porque es un mecanismo que responde a la reducción de nutrientes, lo que provocaría un estrés metabólico. Más o menos lo que pasa cuando llegáis a casa y veis que en la nevera sólo tenéis medio limón y un yogur caducado. Para la célula es encontrarse con una baja concentración de ATP y una elevada concentración de AMP. Esto conduce a la activación de la autofagia. Vosotros bajaríais al super, pero la célula ya no tiene energía suficiente para bajar, así que opta por comerse el yogur caducado antes de poder aprovisionarse de nuevo. Este mecanismo es primordial en la supervivencia celular hasta tal punto que los ratones a los que se les ha bloqueado la expresión de los genes atg5 y atg7 mueren poco después de nacer debido a que no pueden superar el periodo de deprivación de nutrientes que se produce después del alumbramiento hasta que maman por primera vez.  

Drew y Johnatan Scott hacen la autofagia en tu casa. Fuente.

Pero no sólo sirve para superar situaciones de hambre. También le sirve a la célula para redecorar. ¿Recordáis ese cuadro horrendo que tenéis en el salón porque era de la abuela o ése mueble feísimo que ya no sabéis dónde poner para que se vea lo mínimo? Vosotros llamaríais a uno de esos programas de reformas de casas que tanto se han puesto de moda. Pero dudo que la célula pudiera llamar a los famosos gemelos Scott para que le tiren unos tabiques, le cambien las tuberías y le hagan un salón comedor de concepto abierto (sí, a mi mujer le chiflan). Lo que hará la célula es activar el mecanismo de autofagia para deshacerse de todos aquellos orgánulos que ya no le sirvan o de aquellas proteínas que estén defectuosas o hayan cumplido su función y puedan ser recicladas. 

La eliminación de proteínas defectuosas o sobrantes por autofagia depende de si estas proteínas están ubiquitinadas. La ubiquitina es una pequeña proteína que se une a aquellas otras proteínas que la célula determina que deben ser eliminadas. Existe una vía de degradación específica para estas proteínas, pero cuando se acumulan por un error masivo o por que el mecanismo específico de degradación no da abasto, la autofagia se encarga de eliminar dichos agregados que podrían llegar a resultar peligrosos. No se conoce el mecanismo por el cual la proteína sabe qué debe ser degradado o qué no, pero se piensa que a la implicación de LC3 que mencionábamos arriba se usa un complejo adicional que sirve para unir LC3 y los agregados de ubiquitina. 

En cuanto a la eliminación de orgánulos como mitocondrias, peroxisomas o incluso el retículo endoplasmático, la señalización de disparo de la autofagia depende de marcadores específicos de cada orgánulo. Un ejemplo es la formación de poros de transición en las mitocondrias dañadas, que marcan dichas mitocondrias para ser englobadas en autofagosomas para su degradación por mitofagia, que es como se llama a la autofagia específica para mitocondrias. En otros orgánulos, la agregación de proteínas puede servir de bandera para señalizar su destrucción por autofagia.

Pero la autofagia no se queda únicamente en esto. Los mecanismos de autofagia están muy interrelacionados con los de muerte celular, hasta tal punto, que la autofagia podría estar influyendo en la toma de decisión entre la muerte y la supervivencia de la célula. Hasta hace poco, se consideraba que la muerte por autofagia era un tipo de muerte celular programada no apoptótica, pero utilizando ratones que tienen bloqueados los genes ATG se ha comprobado que la presencia de autofagosomas no es exclusiva de la muerte por autofagia. Aún no sabemos qué o cómo se dispara el mecanismo autofágico de muerte celular o si existe algún tipo de umbral que haga entrar a la célula en este proceso o si los genes ATG tienen algo que ver en ella, pero lo cierto es que la interrelación entre apoptosis y autofagia es mucho más íntima de lo que pensábamos.

Hasta aquí, el papel fisiológico de la autofagia, que está implicada en la conservación, evolución y crecimiento y desarrollo de tejidos y células y en la supervivencia y muerte de las mismas. El descubrimiento de genes, productos de genes e interacciones entre ellos y los mecanismos de autofagia nos ha llevado a pensar que tienen relación con la enfermedad.

Y de ello hablaremos en el próximo artículo del blog.

Mi más profundo agradecimiento a Moisés García, por corregir las imprecisiones cometidas con LC3.