Una historia de Poniente (I): Introducción

Hubo un tiempo, en el amanecer de los Siete Reinos, en que las casas tendieron alianzas para hacer grande a Poniente. Las amenazas venían de fuera. Los peligros eran ajenos, tomaban muy distintas formas y pujaban por destruir este frágil reino. Amenazas cuyo único objetivo era consumir esta tierra para mantener su propia existencia a costa de la nuestra. Entonces hubo unión. Se luchó codo con codo para arrasar a los invasores. Y cuando cayeron, gracias a las fuerzas combinadas de todos los benditos habitantes de estas malditas tierras, sobrevino un tiempo de prosperidad que se ve roto por todos y cada uno de los que ahora prefieren ir por su lado. 

Pero la amenaza regresará. Y, cuando regrese, no habrá división. 

¡Llamad al psiquiatra!

Bueno, bueno, no os pongáis tan nerviosos. Seguro que más de uno recordáis que he utilizado Canción de Hielo y Fuego (Juego de Tronos, para los de la tele) para contaros algunas cosillas interesantes. Bueno, pues he decidido retomarlo y me voy a centrar hoy en un tema que prometí desarrollar en mucha más profundidad: los anticuerpos.

¿Qué cómo lo voy a hacer? Pues eso es lo que vamos a ir descubriendo poco a poco en las próximas semanas. Descubriréis cómo la historia de los anticuerpos, desde que nacemos, es una historia de violencia, guerra y muerte. Como la de los Siete Reinos.

Para ello, y como hice en el caso del VIH, voy a volver a tirar de la misma estructura y a organizar esta historia de Poniente en varios capítulos:

• 1.- Breve historia de Poniente: qué son los anticuerpos, qué células los producen, qué tipos hay, cuál es su función.
• 2.- Los ándalos, los rhoynar y los primeros hombres: inmunidad innata, inmunidad adquirida. Vacunas.
• 3.- Las armas de los Siete Reinos: estructura molecular de los anticuerpos: forma en Y, cadenas pesadas, cadenas ligeras; fragmentos Fc, Fv, Fab.
• 4.- Las Casas de Poniente: subtipos de inmunoglobulinas; diferencias; descripciones, funciones particulares, características propias.
• 5.- Los secretos de los Maestros Forjadores: cómo se producen los anticuerpos, qué estimula dicha producción; hipermutación somática como forma de generar variabilidad.
• 6.- Acero Valyrio, dentro y fuera del campo de batalla: aplicaciones clínicas y básicas de los anticuerpos. Anticuerpos recombinantes en terapia.

Algunas de las cosas que os voy a contar ya os las he contado antes, así que profundizaré en ellas. No os asustéis. Será como cuando habéis empezado a ver la serie de televisión y os ponéis con los libros: vais a descubrir una historia similar, casi idéntica en el fondo, pero este fondo estará mucho más hondo y dará tiempo a aprender casi todo lo que se pueda saber de anticuerpos a estos niveles.

Pero vamos a tener que tener en cuenta varias cosas. La primera de ellas es que los anticuerpos no son algo sencillo. Cuando uno ve una imagen de un anticuerpo, como la que os he puesto otras veces, puede parecer algo muy estúpido: cuatro cadenas de proteína, formando una "Y". Pero lo cierto es que detrás de esa simpleza hay mecanismos tremendamente complejos e intrincados, como una genealogía Stark o Lannister. Hacerlo comprensible es, por lo tanto, muy complicado. Así que, si en algún momento os perdéis, no entendéis algo o pensáis que algo no se entiende, decídmelo. De esta forma, nos beneficiaremos todos: vosotros os enteraréis mejor y yo aprenderé qué y qué no debo hacer en siguientes artículos.

La segunda de ellas es que voy a intentar adaptar una historia a la bioquímica o al revés, quién sabe. Y esto requerirá muchas veces manipular y cambiar la ambientación de los Siete Reinos, porque está claro que la bioquímica, o más bien los resultados en los que voy a basar el artículo, no pueden manipularse si de lo que se trata es de contar con cierto rigor algo sobre los anticuerpos que pueda aprovecharse para entenderlos. Así que entenderéis que haya algún spoiler o me tome alguna licencia.

Y la tercera es que novelar una historia puede resultar en incoherencias con lo publicado antes. Por ejemplo, si yo digo que las IgG son la familia Lannister, no es incompatible con que yo haya dicho antes que la SRIF es nuestro Tyrion Lannister particular. Son cosas totalmente distintas y totalmente compatibles, pues de lo que se trata es de contaros una historia diferente que nos lleve a entender mucho mejor lo que son los anticuerpos.

Comenzamos el viaje

Una nota: cuando novele, usaré la fuente en cursiva. Esto querrá decir que estaré utilizando ficción para luego compararla con la realidad. Así, siempre sabréis qué será la evidencia y qué será la parte que usaremos para comprender los anticuerpos.

Esta era una tierra que a nadie le había interesado hasta entonces. Habían venido diversas expediciones, supongo que con interés geográfico. Las pequeñas invasiones habían sido rechazadas por estos expedicionarios, que quizá solo trataban de encontrar una plaza fuerte desde la que defenderse de estas molestias ocasionales. Esta era una tierra protegida. Una tierra aislada, lejos del resto del mundo, impoluta. No sabía cómo defenderse. Tampoco importaba. ¿De qué habría de defenderse, excepto de sí misma? 

Pero según llegaban los distintos expedicionarios, el resto del mundo fue tomando conciencia de esta tierra. Y nosotros de ése resto del mundo. Fueron llegando unos y otros y esta tierra tuvo que despertar. Tuvo que despertar demasiado deprisa. La gente de esta tierra, gente que no era nativa, tuvo que desarrollar sus propias armas y distintas formas de luchar. Incluso debieron aceptar ayuda del exterior. La coordinación fue extraordinaria. Todo era cooperación, todo era unidad y la lucha contra los invasores, aunque lenta e ineficaz al principio, sirvió para aprender a rechazarlos de forma contundente y definitiva.

Pero los invasores también aprendieron. Nos dividieron. Cada quien se quedó sus armas para sí. Dejó de compartirlas. E hizo divisiones, feudos, en los que cada uno luchaba por su parte; combates que, inadvertidamente, sumaban en la defensa de Poniente y constituían una barrera altamente eficiente en la protección frente a los invasores. Hubo quienes se impusieron por el número y quienes se impusieron por la fuerza. Hubo quienes desarrollaron técnicas nuevas de ataque y defensa y reclutaron armas novedosas.

Hemos vivido épocas de paz. Pero también hemos vivido épocas de intensos combates, de guerra cruenta y cruel. Hemos vivido muerte, pérdida, pero de ella ha surgido de nuevo la vida. Y, como siempre, esta tierra nuestra, este Poniente, seguirá estando aquí hasta que la invasión o la decadencia den al traste con todo lo que hemos ayudado a construir.

Primera parada: Poniente.

La gente de esta tierra no ha cambiado en mucho tiempo. Casi parece que fueran esculpidos en un material eterno, inmutable, por algún mecanismo que no alcanzamos a comprender del todo. Recios, resistentes, diversos y diferentes todos y cada uno de ellos. Cada uno con sus características particulares, pero leales únicamente a una cosa: esta tierra, incluso a veces por encima de sí mismos. 

Anticuerpos: proteínas especializadas

Lo que más ha cambiado han sido las armas. Hubo una época en la que esta tierra no conoció la violencia. Fueron otros los que vinieron, con hojas forjadas, afiladas como demonios a destruir aquello que pudiera haber supuesto una amenaza, pero luego desaparecían. Sin embargo, al descubrir estos páramos, deshabitados, muchos quisieron conquistarlos y las armas, por mucho que nos resistiéramos a su aparición e incluso a su uso, nos han resultado tremendamente útiles en la defensa de los nuestros.

Representación 3D de un anticuerpo

Efectivamente, por muchas vueltas que queramos darle, nuestros habitantes de este Poniente tan especial que estamos dibujando, no son más que proteínas, unas proteínas especiales que se llaman inmunoglobulinas.

Como ya os he contado anteriormente, estas proteínas tan especiales tienen forma de Y. Esta Y está formada por 4 subunidades, 4 cadenas polipeptídicas, que se unen para darle esta forma tan curiosa. De estas cuatro cadenas, dos de ellas son cadenas pesadas (en azul y morado en la imagen) y las otras dos son cadenas ligeras (en naranja). Esta estructura en Y, a su vez, se divide en distintas zonas. Volvamos a la imagen y fijaos en la Y sombreada por detrás de la estructura tridimensional del anticuerpo. La "cola" de la Y, la que está formada por la interacción entre las cadenas pesadas, se denomina fragmento cristalizable o Fc. Es específico de cada tipo de anticuerpo y es indispensable para que el sistema inmunitario lo reconozca y se active, por lo que además es específico de cada especie en particular. Además, en el reconocimiento por parte de las células y moléculas del sistema inmunitario es necesario que el fragmento Fc esté perfectamente glicosilado con un patrón que es específico también de cada especie. Esta característica convierte a los anticuerpos en glicoproteínas, esto es, proteínas que llevan residuos de azúcares unidos a sus aminoácidos.

El otro fragmento del anticuerpo es el fragmento de unión a antígeno (antigen-binding, en inglés) o Fab. Este fragmento está formado por el resto de las cadenas pesadas y las cadenas ligeras y la interacción entre ellas y están en los "brazos" de la Y. Cada brazo, por lo tanto, contiene un parátopo y se unirá a un epítopo concreto. ¿Qué son estos parátopos y epítopos? Pues los epítopos son regiones de antígenos (moléculas capaces de activar la respuesta inmunitaria) a las que se unen los parátopos. Si recordáis, los definimos con mucha mayor claridad en el capítulo IV sobre el VIH.

¿Qué harían estos anticuerpos? Si lo resumimos mucho, lo que hacen es unirse a los antígenos, marcándolos. Una vez marcados, las consecuencias son muy diversas, dependiendo de cuál sea el antígeno. Si el antígeno es una molécula muy importante en algún proceso crucial en el ciclo de algún patógeno, puede llegar a neutralizar por completo a dicho patógeno. Si no lo es, actuarán como balizas para que el complemento o las células efectoras del sistema imunitario puedan lleva a cabo su función defensiva, ya sea retirando antígenos, fagocitándolos o, como en el caso del complemento, matándolos.

Células productoras de anticuerpos

Vinieron, primero, con sus propias hojas. Después, tuvieron que traer a quien las forjara. La batalla por defendernos fue mucho más ardua de lo que pensábamos. Enseñaron a otros a forjarlas, les dieron las herramientas para hacerlo y les enseñaron el arte de moldear el acero para convertirlo en terribles formas de dar muerte. Hubo incluso que establecer centros de enseñanza donde vetustos maestros, con las manos curtidas tras la forja de cientos de armas, enseñaban a sus bisoños alumnos a conseguir darle a las hojas la misma letalidad que ellos conseguían. Y no sólo eso: cuando era necesario, ellos mismos, haciendo memoria de los años de aprendizaje destinados a conseguir su maestría, encendían los fuegos dormidos de sus almas y dejaban salir el dominio sobre la forja que nos había ayudado en tantas victorias.

Las células productoras de anticuerpos son las células B. O bueno, más bien su versión más madura, las células plasmáticas. También se los llama linfocitos B y son parte de lo que se conoce vulgarmente como glóbulos blancos. Se los conoce como células B porque la primera vez que se describieron se encontraron en un órgano aviar conocido como bolsa de Fabricio. En los mamíferos, estos linfocitos maduran y se convierten en células B en la médula ósea (así que también podrían llamarse B por bone marrow). Además de producir anticuerpos, también son células presentadoras de antígenos y secretan citoquinas. En la presentación de antígenos participan unos receptores propios de estas células, los BCR (de B cell receptor) que, además, son los que desencadenarán la producción de anticuerpo.

Las células B descienden de células madre hematopoyéticas. En la médula ósea, pasan, antes de ser células B maduras, por dos estadíos intermedios denominados T1 y T2, en una migración desde la médula ósea hasta el bazo. Allí se convertirán, bien en células B maduras o bien en células B novatas, dependiendo de a qué estímulos se las enfrente.

En el bazo y también en los gánglios linfáticos es donde estas células B van a activarse. Bien sea por antígenos libres captados por el BCR, bien por la acción de las células presentadoras de antígeno (como monocitos, macrófagos y células dendríticas), las células B que entran en contacto con proteínas y glicoproteínas, polisacáridos e incluso virus y bacterias completos van a entrar en una cascada de señalización que desembocará en la producción de inmunoglobulinas. Cada célula B activada va a producir única y exclusivamente un anticuerpo, de un único tipo, frente a un único antígeno. La célula así activada se va a dividir y las células hijas se van a diferenciar bien en células plasmáticas, que son las obradoras, que producirán las inmunoglobulinas de forma inmediata, bien en células B memoria, que vendrían a ser las maestras forjadoras, aquellas que saben, al encontrarse con el antígeno adecuado, qué anticuerpo producir. Su división, de nuevo, provocará la aparición de células plasmáticas y células B memoria.