Una historia de Poniente (II): los ándalos, los rhoynar y los Primeros Hombres

Pocos, muy pocos quedamos ya que nos acordemos de cómo resistíamos al enemigo en los antiguos tiempos. Realmente, los que tenemos memorias de aquello no vivimos en aquellos tiempos, sino que hemos consultado los antiguos volúmenes, dormidos en vetustas bibliotecas, aguardando a que alguien los levante de los anaqueles. Las ayudas recibidas, el desarrollo de nuevas técnicas, el aprendizaje... todo esto ha mejorado y, por qué no decirlo, también ha pervertido y dejado de lado la función de aquellas maravillosas murallas que construyeran nuestros antepasados ante las primeras invasiones hostiles que quisieron arrasar nuestras tierras. Sin embargo, cuando la amenaza resurge, siguen siendo nuestra primera línea de defensa.

Inmunidad innata

No, no nos referimos a que el sistema inmune sepa reconocer unos antígenos u otros y haya inmunidad frente a patógenos frente a los que se vacunaron nuestros padres, ni mucho menos... Nos referimos a ese tipo de inmunidad con el que nacemos y que consiste, únicamente, en colocar una barrera física frente a ciertos tipos de patógenos. Dentro del sistema inmunitario innato encontramos la piel, los pulmones o los ojos, mecanismos como la inflamación, la fagocitosis o el complemento y células como las asesinas naturales (NK, del inglés natural killer) o las células T γδ. En cualquier caso, estas respuestas no son respuestas específicas, sino más bien respuestas a lo bruto, primitivas. No responden frente a patógenos específicos, no confieren inmunidad frente a bacterias o virus capaces de superar dichas barreras. Para eso necesitamos entrenar a nuestro sistema inmunitario, mediante la inmunidad adquirida. La inmunidad innata confiere una protección transitoria, no duradera.

Barreras físicas

Llegaron. Nunca supimos las razones. Nunca tuvimos claros sus motivos. Pero llegaron. Vistas las cosas con perspectivas, debía ser cuestión de tiempo que nos alcanzaran sus ambiciones y sus guerras. Hubo que levantar murallas. El Muro que protegen los Hermanos Negros fue una de ellas. Los hombres de la Guardia de la Noche dicen que el Muro se defiende: pierde capas de hielo si intentan treparlo; llora, vierte agua si la temperatura en su superficie sube ligeramente; en su cima se dispusieron calderos para hervir aceite y acelerar el proceso; y en las troneras por las que se puede entrar, los Hermanos, hombro con hombro, pueden rechazar a los incursores. O incluso inundarlas, quemarlas o derrumbarlas.

En Poniente, el Muro, defendido por la Guardia de la Noche, impide las invasiones que vienen de más allá. En
nuestro organismo, ojos, intestino, piel y pulmones hacen el papel del Muro. Fuente.

Entre ellas, vamos a encontrar la piel, los ojos, las mucosas gastrointestinal y pulmonar y las vías respiratorias. Todos ellos van a contar con mecanismos que impiden la entrada de patógenos de una u otra forma. Por ejemplo, la piel elimina a estos invasores bien arrastrándolos, mediante la sudoración o la descamación, bien provocando su muerte por la producción de ácidos orgánicos. La piel es un ambiente hostil para los microorganismos: la epidermis no retiene bien el agua y no posee vasos sanguíneos para que se pueda producir una infección a través de la sangre.

En el caso de los conductos respiratorio y digestivo, quienes más contribuyen a la eliminación de estos pequeños invasores son las células ciliadas de los epitelios que los tapizan y los movimientos peristálticos de las capas musculares de los mismos. Estos movimientos provocarán la expulsión del moco que atrapa a los microbios que tienen la feliz idea de intentar entrar por estas vías. Por su parte, en el tracto respiratorio, el surfactante pulmonar también tiene una función protectora. En el sistema digestivo, las bacterias que viven en el intestino pueden competir con otras huéspedes indeseables, mediante la producción de sustancias tóxicas (del estilo de los antibióticos, no lo olvidemos), eliminando a las invasoras. En la boca, la saliva contiene lisozima, una enzima capaz de producir la lisis bacteriana.

Por último, los ojos producen lágrimas, cuyo contenido salino puede destruir algunos patógenos por choque osmótico. Además, también contiene lisozima, igual que la saliva. Por si esto fallase, la lágrima, igual que el moco, es un medio de arrastrar microbios que pudieran afectar al ojo.

Inflamación

El daño ya estaba hecho. Habíamos entrado en contacto. Ellos conocían nuestra existencia y nosotros la suya. Su función, hacer daño. La nuestra, evitarlo. Se dispusieron centinelas capaces de dar la alarma, tan fuerte, que sus voces llegaban tan lejos como el propio viento. Se alzaron gentes en armas, gentes sencillas, gentes cuya ocupación principal no era la guerra. Pero aprendieron. Aprendieron a reconocer a amigo y enemigo y a formar parte de las primeras huestes que se plantaron frente a los invasores. Y lo hicieron bien: las huellas que dejaron a su paso así lo atestiguan.

Huellas de la batalla del Forca Verde. La reacción inflamatoria también deja rastros de los daños provocados
tras una batalla brutal e inespecífica. Sólo los blasones distinguen a amigo de enemigo. Fuente.

La inflamación es la primera forma de respuesta frente a un ataque externo. Es como el toque de un cuerno: las células dañadas y sus vecinas liberan señales químicas que provocan el reclutamiento de células del sistema inmunitario, de forma que se establece una nueva barrera frente a la infección y, por otro lado, se promueven las reacciones que conducen a la curación del tejido.

Una vez que se ha dado la señal, es hora de hacer una leva. En el entorno inflamatorio, las señales emitidas por factores químicos como leucotrienos, prostaglandinas o histamina, llegan a las células del sistema inmunitario residentes en la zona, que acudirán a las zonas dañadas. Una vez allí, y gracias a receptores que poseen en su superficie, reconocen los patrones moleculares asociados a patógenos (o PAMPs, de sus siglas en inglés: pathogen-associated molecular patterns). Estos patrones moleculares son moléculas que están ampliamente distribuidas entre los distintos patógenos pero que son claramente distinguibles de las moléculas propias del hospedador, como son los lipopolisacáridos y las endotoxinas bacterianas. Estos receptores se denominan receptores de reconocimiento de patrones (PRR, pattern recognition receptors). 

La reacción es la obvia: liberar mediadores inflamatorios, responsables de las típicas reacciones: enrojecimiento de la zona por el aumento del riego sanguíneo, el aumento localizado de la temperatura, la hinchazón, el aumento de la secreción de moco o la aparición de dolor.

Complemento

Cuando se habla del complemento, incluso entre los que estamos acostumbrados a oírlo, asaltan muchas dudas. Pero es tan simple como que es una cascada de proteínas que, cuando se activan, complementan (Hecho: los científicos no tenemos imaginación para los nombres, excepto cuando se trata de nombrar genes o especies) la función de los anticuerpos. Entre sus funciones se encuentran el marcaje de patógenos para su eliminación (en un proceso denominado opsonización), el reclutamiento de células proinflamatorias (que fagocitarán los patógenos marcados), la aglutinación de los patógenos ("pegándolos" unos a otros, de forma que estén todos juntitos) y la destrucción de células extrañas. Este último proceso lo protagoniza la proteína C9, que es capaz de formar un poro en la membrana plasmática del microorganismo en cuestión y eliminarlo por choque osmótico.

Inmunidad adquirida

No fue suficiente. Nuestras armas, nuestras artes, eran pobres y primitivas y, cuando los invasores desataron su maquinaria de guerra, quedaron obsoletas. Habríamos desaparecido para siempre, anegada la tierra en muerte si no hubiéramos recibido ayuda del exterior. Sin su ayuda, nunca habríamos adquirido el conocimiento suficiente para nuestras propias máquinas, nuestras propias armas. Y, de forma aún más importante, nunca habríamos sobrevivido para poder desarrollarlas.

Lanzas babilónicas de piedra. Arcaicas, ineficaces y frágiles, quedaron enseguida obsoletas.  Fuente.

Se llama así a la inmunidad que está mediada por el sistema inmunitario adaptativo. Es la parte del sistema inmunitario a la que podemos "enseñar" y entrenar mediante el uso de vacunas. Al contrario que en el caso de la inmunidad innata, el sistema inmunitario adaptativo sí responde a antígenos específicos. Las células B son parte del sistema nervioso adaptativo y, por lo tanto, los anticuerpos también lo son, ya que ninguna otra célula del organismo los produce.

No sólo eso, sino que, además, es capaz de generar memoria. Es capaz de almacenar células específicas frente a antígenos concretos, con el objetivo de responder de forma mucho más rápida y eficaz ante la presencia de estos. Por este motivo, la inmunidad adquirida es de larga duración.

No debemos confundir la inmunidad adquirida propia del individuo con la inmunidad adquirida de forma pasiva o inmunidad pasiva. La inmunidad pasiva no es permanente, puesto que no hay exposición del sistema inmunitario propio a los antígenos, sino que se transfieren los anticuerpos de un individuo que sí está inmunizado. Un ejemplo claro es la transferencia de anticuerpos de la madre hacia el feto: la leche materna contiene un alto contenido en anticuerpos que van a proteger al recién nacido mientras mama. La duración de estos anticuerpos puede oscilar entre 4 y 12 meses, después de lo cuál, el bebé necesitará vacunarse (o exponerse, claro) para poder desarrollar su propia inmunidad. En este caso, también la inmunización de la madre es importante: los anticuerpos transferidos en la leche aumentan la capacidad del sistema inmunitario del recién nacido para producir sus propios anticuerpos, pero a la vez pueden alterar la eficacia de la vacunación durante el primer año de vida, mientras madura el sistema inmunitario.

Forjando anticuerpos

Nuestros aliados vinieron de fuera. También quisieron lo que producía esta tierra, pero no lo tomaron por la fuerza. Se dispusieron a convivir con nosotros. Estaban enemistados con aquellos que quisieron subyugarnos por la fuerza, vinieron aquí a luchar con ellos. Y nos dieron armas. Nos enseñaron a forjarlas. Incorporamos nuestro propio conocimiento a la fabricación de las mismas y las modificamos para poder usarlas de forma mucho más eficaz. Nos convertimos en alumnos suyos y después en nuevos maestros para alumnos que ahora son maestros. Guardamos ese conocimiento y lo atesoramos.

Los anticuerpos son las estrellas del sistema inmunitario adaptativo. Siendo como son moléculas altamente específicas de antígeno, son capaces de dirigir un ataque selectivo contra aquellas moléculas frente a las que responden. Pero para que puedan actuar, deben pasar por un proceso de activación. Como proteínas que son, deben transcribirse y traducirse sus genes. La síntesis de anticuerpos puede activarse por dos mecanismos: independiente de células T y dependiente de células T.

Activación independiente de células T

No fueron grandes armas al principio. Nos costó mucho aprender a forjarlas. Hay quienes aseguran que antes de poder tener la capacidad de fabricar los letales aceros que blandimos hoy en día tuvimos que evolucionar como especie, llegar a un nivel superior. Pero sin duda alguna, las primeras armas que portamos nos sirvieron bien.

Eddard Stark sostiene su espadón de acero valyrio, Hielo. El secreto para forjarlo se ha perdido, como se perdió
la antigua Valyria. Fuente.

Esta activación de las células B se produce al enfrentarse a lipopolisacáridos ajenos y a determinadas secuencias de ADN. Los anticuerpos que se producen tras esta vía de activación son menos específicos y menos versátiles que los producidos por la vía de activación dependiente de células T. Esta vía es capaz de generar anticuerpos en organismos que no poseen células T. Generalmente, son del isotipo IgM (ya os hablaré de él más adelante) y las células plasmáticas que los producen tienen una vida muy corta.

La activación de la producción de anticuerpos independiente de células T, aunque no las necesite a estas, necesita también señales químicas para activarse, además del obvio reconocimiento del antígeno. Estas señales se van a producir también por dos vías. Una de ellas es la unión al receptor de células B (BCR) y el entrecruzamiento de los mismos. Esto provoca que se reconozcan antígenos repetidos presentes en distintos patógenos, como en las distintas especies de bacterias. La segunda depende del receptor similar a Toll (TLR, de toll-like receptor), que son moléculas de la misma familia que los PRR que hemos visto anteriormente para la inmunidad innata. Reconocen el mismo tipo de antígenos, pero son capaces de activar la producción de anticuerpos. 

Activación dependiente de células T

Todas aquellas hojas primitivas nos sirvieron bien, pero no fueron suficientes. Los invasores se especializaron. Mejoraron sus defensas. Y nosotros, como respuesta, tuvimos que mejorar nuestro ataque. No sólo hojas más afiladas, sino también más pesadas o más ligeras, más recias o más flexibles, todas ellas adaptadas a unas situaciones u otras, dependiendo de cómo nuestros enemigos cambiaban sus artes.

Igual que se diversificaron las armas en el medievo dependiendo del objetivo, los anticuerpos generados por
las células B se diversifican dependiendo del antígeno. Fuente.

Como cualquier espada bien forjada, la respuesta dependiente de células T conlleva cierto tiempo para desarrollarse. Como resultado, los anticuerpos que se obtienen por esta vía son altamente específicos, altamente afines y mucho más versátiles. Son la mejor arma con la que cuenta nuestro organismo para defenderse. Responden frente a proteínas, principalmente, y, concretamente, frente a pequeños parches estructurales y de secuencia llamados epítopos.

Cuando una célula B encuentra una proteína que no reconoce, la introduce dentro de su citoplasma y la procesa hasta presentarla, en pequeños trozos (los epítopos) a las células T. Las células T que hayan sido activadas por el mismo epítopo se unirán entonces a esas células B y comenzará una cascada de señales químicas entre ambos tipos celulares que asegurarán que las células B no se están activando de forma errónea, que el epítopo es el correcto y que existe capacidad para atacarlo. En estos mensajes es en los que se da la orden definitiva para forjar los anticuerpos.

La cascada química desencadenará en  las células B tres procesos esenciales en la respuesta inmunitaria adquirida. El primero de ellos será la proliferación, de forma que el número de células capaces de responder frente al antígeno crecerá enormemente, amplificando la reacción. Durante este primer paso, los anticuerpos producidos son, mayoritariamente, de clase IgM y suelen dar una respuesta débil. El segundo, es el cambio de clase de inmunoglobulina, aumentando la variedad de anticuerpos que la población, ya creciente, de células B pueda fabricar. Y por último, tenemos la hipermutación somática, que provoca recombinaciones en los genes que codifican la región variable de los anticuerpos, con lo que se genera una variedad aún más grande de anticuerpos frente a un mismo epítopo. 

Células memoria

Todo este conocimiento nuevo no podía perderse. ¡Nos sirvió para contener la invasión! La algarabía, las celebraciones al rechazar al enemigo, no debían hacernos olvidar. Más bien al contrario. Si queríamos volver a festejar una victoria de aquella manera, debíamos registrar los modos y maneras en que habíamos conseguido forjar aquel arsenal salvador. Sin tiempo para regocijarse, los maestros forjadores se encerraron en sus fraguas, poniendo todo aquel conocimiento a salvo, cada uno a su manera.

Quizá, y sólo quizá, las células más importantes en todo el tinglado de la inmunidad adquirida. Son las responsables de que nuestro organismo no pierda la capacidad de defensa frente a antígenos que ya han intentado invadirlo. Son las maestras forjadoras, aquellas de las que procederá toda una nueva pléyade de anticuerpos que responderán frente a un antígeno que ya ha sido confrontado por nuestro sistema inmunitario.

Las células memoria descienden de la misma célula que fue activada por el antígeno en primer lugar, y deberán responder frente a ese mismo antígeno. Algunas necesitarán la participación de las células T y otras no. Una vez activadas, las células B memoria volverán a someterse a los procesos de proliferación, cambio de clase de inmunoglobulina e hipermutación somática, de forma que se vuelva a producir la mayor variedad de anticuerpos específicos posible frente a un antígeno concreto, aunque se desconoce si la afinidad de los mismos es mayor que en la primera activación.

Es precisamente esto lo que consiguen las vacunas: presentar antígenos que nuestro organismo no conoce junto a sustancias que potencian la activación de las células T y B. De esta forma, las células B novatas podrán reconocer el antígeno cuando el patógeno que lo contiene sí esté presente. Por esto mismo debemos vacunar a nuestros hijos: los cambios en las células T y B son postnatales y no se almacenan en las células germinales, que son las que van a llevar los cambios hereditarios que se transmitirán a nuestra descendencia. Así, por mucho que nosotros nos vacunemos y adquiramos inmunidad frente a una enfermedad concreta, nuestros hijos no tendrán ninguna protección frente esta enfermedad.