Una historia de poniente (VI): Acero valyrio, dentro y fuera del campo de batalla.

Daga de acero valyrio de Meñique. Fuente.

Y, finalmente, ¿para qué habría de servir tanto acero, tanta forja? Sólo para una cosa: para matar. Para derrotar a nuestros enemigos y dejarlos atrás. Para avanzar sin ellos. Eso nos permitió construir, mirar hacia otros lados y, dejando la guerra atrás, mirar al futuro con esperanza. Pues si el acero valyrio fue bueno para destruir, también lo fue para construir. Y su utilidad fue patente desde el primer momento en que se puso a trabajar en otros menesteres.

Aplicaciones de los anticuerpos

A pesar de tener una clara función defensiva en el organismo tal como hemos ido desgranando en anteriores artículos, los anticuerpos, debido a su especificidad para unirse a distintas dianas y las características de esta unión se han podido aplicar a diversos campos relacionados con la sanidad. Dos de esas aplicaciones, el ELISA y el Western Blot, ya se han descrito anteriormente en el blog. Son aplicaciones diagnósticas y de laboratorio, que nos sirven tanto para detectar un patógeno en un paciente como para buscar antígenos en una muestra a analizar en un experimento. Sin embargo, los anticuerpos tienen otras aplicaciones, como por ejemplo, las derivaciones clínicas de los mismos, que pueden usarse desde prevención hasta en terapias. Vamos a ver cómo trabaja nuestro acero valyrio de distintas formas y cómo sacamos provecho de ello.

Investigación

Son raros los maestres que acaban forjando el eslabón de acero valyrio. Su forja está ligada, indefectiblemente, al estudio de los misterios sin responder, del ocultismo y de la magia. Aquel maestre que logra forjarlo es un experto en tales artes y, dada la inclinación natural de nuestra órden al conocimiento y a la realidad, la investigación de lo arcano es algo que sólo aquellos que consiguen maestría en otros campos del saber. Debe ser que, habiendo agotado el conocimiento disponible, necesitan saciar su hambre con aquello que aún se desconoce.

Cadena de Maestre. Cada eslabón está forjado
en un metal y se asocia al dominio de un campo
del conocimiento. El acero valyrio se asocia al
dominio de la magia. Fuente.

Hemos mencionado muchas veces, a lo largo de este monográfico y del anterior sobre el VIH, que los anticuerpos son moléculas que tienen una especificidad altísima. Esto nos permite usarlos como etiquetas para encontrar proteínas u otras moléculas.

Esto es posible gracias a esta especificidad y selectividad en la unión de los anticuerpos a sus dianas. Como vimos en el monográfico del VIH, esta capacidad para unirse a dichas dianas nos sirve para identificar una u otra proteína de entre un batiburrillo de proteínas proveniente de una muestra muy heterogénea que contiene cientos (o quizá miles) de proteínas en disolución. La aplicación del Western Blot y el ELISA en diagnóstico, pues, está ya clara.

Pero tanto el Western Blot como el ELISA pueden utilizarse para investigación. Voy a poneros un ejemplo que conozco de primera mano. Se describe en este trabajo sobre SRIF (de la que también hemos hablado) y esclerosis múltiple. Mediante Western Blot se puede estimar, de forma cualitativa, la presencia de una proteína en una muestra, como pudiera ser el receptor de SRIF subtipo 2 (sst2). En el estudio se describe cómo la inducción de un modelo de esclerosis múltiple en ratas provoca un descenso en la cantidad de proteínas de sst2 en dichas ratas. De esta forma, se puede concluir que el modelo de la enfermedad lleva aparejada una disminución en la expresión del sst2 que estaría detrás de parte de las alteraciones cognitivas que se han descito en dicho modelo y que también presenta la enfermedad humana.

Pero siguiendo con el mismo estudio, también podemos observar cómo, utilizando el ELISA podemos incluso cuantificar cantidades de proteínas, en este caso citoquinas. En el estudio, y utilizando un patrón conocido, se puede extrapolar qué cantidad de factor de necrosis tumoral α (TNFα) o interferón γ (IFNγ) circulante hay en este modelo de esclerosis múltiple. Podría parecer que no es importante, pero cuando sabemos que tanto el TNFα como el IFNγ influyen en la expresión del sst2 y la transmisión somatostatinérgica, podemos intuir que el estallido autoinmune está relacionado con el deficit cognitivo, claro.

Como esto, incluso se puede averiguar qué proteínas aumentan o disminuyen en cierta situación, qué aumento en qué proteína está ligado a qué cambio en la expresión de otra o cómo interactúan incluso distintas proteínas entre sí.

Es más, la especificidad de los anticuerpos nos permite utilizarlos en aislamiento de proteínas mediante cromatografía de afinidad. Esta técnica se basa en inmovilizar el ligando de nuestra proteína de interés en una resina y, cuando se hace pasar nuestra muestra a través de dicha resina, nuestra proteína se quedará "pegada" al ligando fijado. Esto nos permite aislar la proteína que se une a dicho ligando, deshaciendo después dicha unión al aumentar la fuerza iónica, deshaciendo la interacción proteína-ligando. Pero tiene un problema: hay proteínas distintas que tienen la misma diana, por lo que la purificación puede dar como resultado un extracto no tan puro como desearíamos. Ahora pensad lo siguiente: ¿qué ocurriría si, en lugar de inmovilizar el ligando, inmovilizáramos el ligador?

Claro, si tuviéramos aislada nuestra proteína, esto sería fácil, pero no la tenemos. ¿Podríamos encontrar algo que fuera de fácil obtención y se uniera a nuestra proteína? ¿Se os ocurre? ¡Exacto! Un anticuerpo. Así, cuando fijamos un anticuerpo a la resina, éste se unirá a su diana y la proteína que nos interesa se quedará pegada al anticuerpo, quedando aislada del resto de la muestra. Después, de nuevo, sólo hay que aumentar la fuerza iónica para desprender ambos compañeros y obtener nuestra proteína pura y lista para trabajar.

Aplicaciones clínicas

Las aplicaciones de laboratorio son muy interesantes, claro, pero las que más interesan son las aplicaciones clínicas. La capacidad inmunoestimuladora de las inmunoglobulinas es más que patente, por supuesto. Pero en el diagnóstico también son herramientas muy potentes.

Diagnóstico

Casa Celtigar. Diez cangrejos de gules en campo
de plata. Interpretación propia.

En Isla Zarpa, la Casa Celtigar, vasallos de los Baratheon, según se cuenta, poseen un hacha forjada en acero valyrio. Los más ancianos del lugar niegan haberla visto, pero sí relatan cómo sus abuelos y bisabuelos les decían que el viejo Lord Celtigar, un hombre temible y recio con quien nadie osaba tomarla, paseaba por ahí, tranquilamente, con el hacha al hombro. E incluso cortaba leña para sus hogares en invierno. Algo que, dada la nobleza del acero valyrio nos resulta harto extraño y difícilmente creíble, pero que el actual Lord Celtigar ni afirma ni desmiente. Suponemos que por seguir alimentando la leyenda.

Volveré a insistir en el ELISA y el Western Blot. Sí, son herramientas muy útiles en el diagnóstico de enfermedades infecciosas. No sólo en el caso del VIH, sino también en la enfermedad de Lyme o de Epstein-Barr. Buscar anticuerpos frente a un patógeno concreto, y encontrarlos, es indicativo de que la infección está presente y activa en el momento del análisis, mientras que, por el contrario, la ausencia de lo mismos o bien significa que no hay tal infección o bien que dicha infección ocurrió tiempo atrás, por lo que la concentración de dichos anticuerpos habrá disminuido. Es más, incluso se pueden detectar estadios precoces de la enfermedad. Un ejemplo es buscar IgM frente a antígenos característicos de la enfermedad de Lyme. Si recordáis de nuestro capítulo IV, la IgM es el primer isotipo que se produce en caso de infección, por lo que una concentración alta de la misma apunta a una infección por Borrelia incipiente y en sus primeras fases, lo que nos ayuda a establecer un tratamiento precoz.

Y sí, la detección de IgM se hace utilizando anticuerpos. Los anticuerpos también son proteínas y, por lo tanto, inmunogénicos.

A veces incluso la determinación de los distintos isotipos de anticuerpos puede ayudar en el diagnóstico. Un ejemplo es en aquellos pacientes con afectación hepática que no tienen un diagnóstico claro. Así, se puede averiguar el perfil inmunológico de un paciente mediante nefelometría. Midiendo cómo desplazan la luz las distintas cadenas ligeras de los anticuerpos podemos detectar variaciones en las concentraciones de IgM, IgA e IgG y ayudar al diagnóstico de una patología hepática. Por ejemplo, un aumento en la concentración de IgM indica una infección por virus de hepatitis, mientras que una elevación de IgA señala a una cirrosis alcohólica. Un aumento de IgG sería indicativa de una hepatitis autoinmune.

En enfermedades autoinmunes también es importante determinar el título de anticuerpos. En la anemia hemolítica, se utilizan antígenos de los glóbulos rojos para detectar anticuerpos dirigidos frente a estas células sanguíneas. Para ello se utiliza el test de Coombs, que es el mismo que se usa en mujeres embarazadas, para determinar posibles complicaciones hemolíticas durante el parto. En el diagnóstico de la esclerosis múltiple, se analizan muestras de plasma y líquido cefalorraquídeo buscando anticuerpos que reaccionen con un patrón de mielina. 

Terapia con anticuerpos

Puesto que una de las funciones de los anticuerpos es neutralizar antígenos, se pueden utilizar en el tratamiento de diversas condiciones clínicas. Una de ellas es la prevención de la hemólisis prenatal. Esta ocurre cuando los factores Rh de madre e hijo son incompatibles. Durante el parto, la sangre de madre e hijo podría llegar a mezclarse, de forma que una madre con Rh- podría sensibilizarse frente al Rh+ de su hijo y, al transferirse los anticuerpos en esa mezcla de sangre, producirse un síndrome hemolítico en el recién nacido. Esto se evita mediante un tratamiento con un anticuerpo que bloquea el antígeno Rh en la madre. De esta forma, se evita crear células B memoria que "recuerden" dicho antígeno y puedan producir anticuerpos que ataquen la sangre del neonato.

Pero además se puede aplicar tratamiento inmunológico a diversas enfermedades. Una de ellas es la propia esclerosis múltiple, que tanto ha aparecido aquí y en otros artículos de este blog. En la esclerosis múltiple existe un aumento en la concentración de autoanticuerpos, esto es, anticuerpos que atacan antígenos propios. Mediante el uso de anticuerpos que neutralicen a estos autoanticuerpos se puede reducir el daño que producen. Otras veces, los anticuerpos van dirigidos contra moléculas del sistema inmunitaro, como el TNF-α o la IL-12 en los tratamientos de la artritis reumatoide y la psoriasis respectivamente.

Además, podemos encontrar terapias que se realizan con anticuerpos recombinantes, como es el caso de la esclerosis múltiple y el natalizumab que hemos mencionado algo más arriba. Produciendo anticuerpos generados por ingeniería genética, podemos dirigir dichos anticuerpos frente a proteínas específicas y provocar que se ataque a tumores, por ejemplo, como es el caso del rituximab, en el tratamiento del linfoma no-Hodgkin o el trastuzumab, en el tratamiento de cánceres como el colorrectal o el de mama.

Quisiera agradecer a todo el mundo que ha participado en la consecución de este monográfico. Como siempre, en primer lugar, a mi mujer, por hacer de conejillo de indias. A mis compañeros Borregos Illuminati, que han realizado tareas de revisión y me han dado todo su apoyo. A @bioamara, que fue la que tuvo la idea de que escribiera sobre anticuerpos. A Iker Alejo, por su asesoría en temas sobre armas antiguas. Y a G.R.R. Martin, por la riqueza de Poniente y la belleza de sus historias.