Esclerosis múltiple y la Batalla del Aguasnegras

Se asomó desde el adarve de la Fortaleza Roja y los vio venir. Imponentes, con las velas infladas al viento, avanzando sin descanso y sin pausa, con las brillantes armaduras de los señores en las cubiertas. El corazón llameante de Stannis aparecía por doquier en los velámenes de las naves que se acercaban con el único objetivo de conquistar Desembarco del Rey. Tembló. Imperceptiblemente. Esperaba que las defensas que habían dispuesto aguantaran. Y que si caían, él no llegara a verlo.

¿Es esto lo que habría sentido y pensado alguno de los capas rojas que se dispusieron en la capital de los Siete Reinos cuando Stannis Baratheon decidió cargar y tomarla al asalto desde el río? Y una pregunta más, si fuérais una proteína en un oligodendrocito, ¿creéis que esto es lo que sentiríais si observarais a vuestro propio sistema inmunitario venir a por vosotros? Pues quizá, en un enfermo de esclerosis múltiple, sea lo que la proteína básica de mielina sienta cada vez que estos enfermos presentan un brote.

El ejército rebelde

Vienen muchos barcos. Hasta donde me alcanza la vista, un bosque de mástiles se alza amenazante. Las velas están desplegadas y los remos baten juntos, acelerando la navegación. Veo el zorro de los Florent, la tortuga de los Estermont, los cangrejos de los Celtigar... hay galeras lysenas, piratas sin duda... y naves de Myr. Estamos perdidos.

Antes aliados, ahora enemigos, Desembarco del Rey observa cómo las galeras de la Flota Real se han asociado con los piratas de Saladhor Saan y se han puesto al mando de un antiguo contrabandista. Pero, ¿quiénes son estos invasores?

Los soldados de Stannis Baratheon

Macrófagos en Érase una vez... la vida, la mítica serie

Entre las filas que lanzan el ataque vamos a encontrar diversas células del sistema inmunitario. Los macrófagos los recordaréis, seguro, de aquella gran serie que era Érase una vez la vida: eran aquellos policías tragones que se comían todo aquello que encontraban a su paso. Son los encargados de eliminar cualquier cosa que reconozcan como ajena al organismo: bacterias, restos de células e incluso células tumorales.  En este proceso, los macrófagos procesarán algunas moléculas que servirán para activar a otras células en un fenómeno denominado presentación de antígenos. Estas células producen sustancias de señalización y son capaces de activar la función de los linfocitos T. Además, existen macrófagos infiltrados dentro de Desembarco del Rey.

Linfocito T en Érase una vez... la vida. Obvio, ¿no?

Los linfocitos T implicados en esta batalla son de dos tipos: T cooperadores (o Th) y linfocitos T citotóxicos (o Tc). Los linfocitos Th se van a activar tras reconocer los antígenos procesados por los macrófagos. Esta activación va a conducir a la producción de otras señales químicas que se encargarán de coordinar la función del sistema inmunitario. Los linfocitos Tc, por el contrario, tienen una función destructora: reconocen células infectadas por virus o células tumorales, eliminándolas.

¿Os acordáis de esta escena típica de Érase una vez... la vida?
Pues eran linfocitos B liberando anticuerpos.

No son los últimos. Los linfocitos B también participan en esta batalla. Los linfocitos B son las células productoras de anticuerpos. Las células B pueden actuar como células presentadoras de antígenos, como los macrófagos que hemos visto anteriormente. Pero tras el procesado de estos antígenos, pueden madurar para convertirse en células B efectoras (que son las que producirán los anticuerpos) o células B memoria, que permanecerán inactivas hasta que se encuentren con el mismo antígeno al que respondió la célula B de la que descienden. La activación tanto de células B efectoras como de las células B memoria puede ser (i) dependiente de células T, como respuesta a, sobre todo, proteínas extrañas; o (ii) independiente de células T, en respuesta a antígenos como polisacáridos ajenos.

Las armas del ejército rebelde

Las veo brillar a la luz de las antorchas. El fuego, juguetón, se refleja en las moharras, saltando de punta en punta, divirtiéndose entre el acero. Veo arqueros aprestar las cuerdas, encerándolas apresuradamente, teniéndolas listas para vomitar su temible carga. Y las espadas, largas, cortas, al cinto, a la espalda... Hay tantas, de tantas facturas y de tantas habilidades...

Si Stannis Baratheon hubiera tenido la posibilidad de lanzar un ataque bien armado contra la muralla de Desembarco del Rey, la historia habría tenido el mismo final que tiene nuestro modelo juegodetronístico. Pero, ¿qué armas usan los hombres de las Tierras de la Tormenta en su conquista del parénquima cerebral?

Citoquinas

Durante una batalla, los señores al mando de los ejércitos debían enviar señales de forma rápida y clara, que no se confundieran con las del ejército enemigo. Uno de los fallos de Stannis en el Aguasnegras fue la falta de comunicación entre sus generales y sus señores vasallos y los soldados que comandaban. Eso es algo que no le ocurre a nuestro sistema inmunitario, que para transmitir las señales utiliza citoquinas.

Las citoquinas son señales químicas, en forma de proteínas, que condicionan el comportamiento de las distintas células que formarán parte del ataque autoinmunitario en la esclerosis múltiple. Aunque son muchas las citoquinas que intervienen en el ataque, hay dos que tienen un papel primordial: el interferón gamma (IFN-γ) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α).

Estructura tridimensional del IFN-γ. Obtenida usando JSMol
a partir del archivo 1HIG de RCSB

El IFN-γ es un mensaje entregado por los linfocitos Th. De esta manera, se consigue coordinar a todos los cuerpos implicados en la batalla, para que combatan de una forma coherente y el daño al enemigo sea máximo. Si Stannis hubiera tenido algo similar al IFN-γ en su particular batalla, la cosa habría sido distinta. Para empezar, el IFN-γ puede inhibir la supresión de la respuesta inmunitaria, permitiendo la progresión del ataque autoinmune contra las células productoras de mielina. Así, el aumento de los niveles de IFN-γ es capaz de activar a los macrófagos, que tienen la capacidad de destruir tanto la mielina como las células que la producen. De esta manera, el ataque autoinmune coordina al mayor número de células posible, puesto que esta activación de macrófagos, como hemos visto, conduce a la activación de los linfocitos Th que son los encargados de producir más IFN-γ, con lo que se perpetúa el círculo vicioso a ambos lados de la barrera hematoencefálica.

Estructura tridimensional del TNF-α. Obtenida usando PyMol
a partir del archivo 1TNF de RCSB

Al igual que en las batallas medievales, cada línea de combate debía coordinarse con el resto de las líneas. Pero una vez que se coordinaban, cada cuerpo de combate debía cumplir su propia función. Para ello, los abanderados movían los pendones o distintas banderas de distinta manera para transmitir las órdenes. Este es el papel del TNF-α. Una vez se han activado los linfocitos T, estos comenzarán a producir esta proteína, que, por sí sola ya tiene capacidad para destruir la mielina, de la misma forma que los portaestandartes podían matar enemigos. No sólo eso, sino que además, los macrófagos se van a sumar a esta producción de TNF-α. Pero, como encargado de transmitir órdenes, el TNF-α además tiene otros papeles. Por ejemplo, va a encargarse de estimular la producción de anticuerpos por parte de las células B. Pero también va a mediar la muerte neuronal que se observa en los enfermos de esclerosis múltiple.

Emparentada con el TNF-α (puesto que antes se la identificó como TNF-β), está la linfotoxina, una proteína producida por los linfocitos Tc y que, además de reclutar otras células y aumentar la expresión de moléculas de adhesión celular, tiene capacidad para destruir células.

Autoanticuerpos

Estructura tridimensional de IgG de perro. Creada con PyMol
a partir del archivo 1IGT de la base de datos PDB

El arma más terrible de los ejércitos de Stannis son los anticuerpos. Los anticuerpos son proteínas formadas por dos cadenas, una pesada y una ligera, con forma de Y. Constituirían los proyectiles de las balistas de las tropas de Bastión de Tormentas.

Así dicho, no parecen tan temibles. Son proteínas, como hay otras muchas implicadas. Y una flecha... bueno, mata, pero hay formas de evitarlas. ¿Y si os dijera que en este ejército de Stannis los anticuerpos es como si fueran misiles teledirigidos? Los anticuerpos tienen una especificidad altísima, uniéndose únicamente a una diana o a un grupo muy reducido de ellas que tienen una estructura proteica muy similar. De la misma forma que los arqueros solían identificar sus flechas con alguna marca personal, cada célula B produce un único tipo de anticuerpo frente a una única diana, aunque frente a la misma diana puedan responder distintos anticuerpos. Traducido a nuestro ejemplo, cada flecha sólo puede ir a un objetivo, pero a un objetivo pueden acertarle diversas flechas. 

¿Y cuáles son las dianas de estos anticuerpos? En nuestro caso son las proteínas de mielina, indispensables en la formación de las vainas de mielina de nuestros nervios. Por eso se llaman autoanticuerpos: porque son anticuerpos que responden frente a dianas que son propias y ante las que no deberían responder.

No hay final feliz para los Lannister: Stannis vence

La calma que precede a la tempestad. Stannis aún no ha llegado.

En un giro trágico del argumento de G. R. R. Martin, en la batalla del Aguasnegras no llega Tywin Lannister para sumarse a las fuerzas del difunto Renly Baratheon, comandadas por Loras Tyrell. Aquí, el desembarco de Stannis conduce a la destrucción irremisible de la muralla y Stannis toma Desembarco del Rey. ¿Por qué? Pues, básicamente, porque en la historia, el Gnomo tuvo la sagacidad de mantener hundida la cadena hasta el último momento.

Así que, ¿qué habría pasado si la cadena hubiera estado alzada en todo momento?

La cadena del Gnomo

Ya se oyen los remos. Con el viento en las velas y los remos batiendo el agua, las naves de Bastión de Tormentas avanzan rápidamente. Tanto, que en poco tiempo puede distinguir algunos rostros de los soldados que llevan ahora el corazón de ese dios extranjero ante el que Stannis los ha obligado a doblar rodilla. Y puede ver cómo la congoja los aprisiona igual que a él. ¿Pasarán por sus cabezas pensamientos similares a los suyos? Es posible. O quizá serán peores. Ellos desconocen la cadena.

En la batalla del Aguasnegras, para los que no la conozcan, se enfrentaron las fuerzas de Stannis Baratheon, hermano del fallecido rey Robert Baratheon, y las de Joffrey Baratheon, su hijo. Stannis acusaba a Joffrey de ser un bastardo nacido del incesto y consideraba a su sobrino un rey ilegítimo. Por eso, se lanzó a derrocarle. Habiendo sido Consejero Naval del rey Robert, Stannis reunía en su fuerza una armada de 200 naves.

¿A que parece una guerra civil? Pues básicamente es lo que es una enfermedad autoinmune: el organismo luchando contra el propio organismo, usando sus propias armas contra sí mismo. E igual que en el Aguasnegras, el modelo actual de esclerosis múltiple describe el desarrollo de la misma en dos etapas: a un lado de la barrera hematoencefálica (BHE), que es la barrera que separa la sangre del tejido cerebral en sí, y al otro lado de la BHE, una vez se está dentro del parénquima cerebral.

Stannis rompe la cadena

Han rebasado el nivel de las dos torres de la bocana. Ninguno ha dado la voz de alarma. Ninguno se ha percatado de la presencia de la cadena. Eso los apretará, los hará chocar unos contra otros, partirá remos y abrirá boquetes en los cascos. Funciona. Pronto el fuego valyrio que el Gnomo hizo hundir prenderá las naves invasoras y las catapultas y escorpiones de la muralla vomitarán su carga sobre los invasores embarrancados. La cadena se alza. No pueden pasar.

La batalla naval para invadir Desembarco del Rey comienza. Los macrófagos (representados por Davos Seaworth)
activarán los linfocitos Th, que acabarán por socavar la integridad de la cadena del Gnomo y desembarcando
en la playa.

En el torrente sanguíneo, que es nuestro río Aguasnegras, viajan diversas células del sistema inmunitario. De ellas, los macrófagos juegan un papel primordial: el de señalar el objetivo principal al resto de cuerpos del ejército de Stannis. Es decir, se encargan de presentar el autoantígeno a las células Th. En este caso, los objetivos principales son proteínas de mielina. Aún no está claro cómo los macrófagos circulantes obtienen los autoantígenos para presentarlos a las células Th, pero el hecho de que se haya caracterizado, recientemente, un sistema linfático dentro del sistema nervioso, podría dar cabida a varias hipótesis. De cualquier forma, los macrófagos circulantes activarán a los linfocitos Th, que deberán llevar el mensaje al resto de batallones.

Pero los linfocitos Th no pueden atravesar la cadena del Gnomo. Se atascan y no podrían atravesarla para llegar al parénquima cerebral. Así que se ponen a trabajar una vez activados. Su primera respuesta será producir IFN-γ, copiar el mensaje que los generales les entregaron. De esta manera, el ciclo de activación de macrófagos-presentación de antígeno-activación de células Th se potencia, manteniendo esta primera fase en marcha y activando más linfocitos Th. Además de activar la presentación de antígenos, el IFN-γ produce un incremento de las moléculas de adhesión en las células endoteliales de la BHE. Esto provoca que los linfocitos Th se vayan uniendo a dichas células endoteliales para desembarcar en el parénquima cerebral. Pero aún queda atravesar la BHE. Para ello, los linfocitos Th activados aumentan la producción de metaloproteasas de matriz, que alterarán dicha barrera, permitiendo la salida de los linfocitos Th hacia el parénquima cerebral. Así, los linfocitos Th consiguen cortar la cadena y entrar en el parénquima cerebral.

Rompen la cadena, malditos sean. Han sobrepasado la única defensa del Gnomo. Desembarcan. Es la hora. La hora de luchar y morir. Suenan los cuernos. Se abren troneras, saeteras y cantan los escorpiones y catapultas. Los hombres gritan para infundirse valor. Muchos se hacen sus necesidades encima, las vejigas sueltas por el miedo. Yo soy uno de ellos. Sí, tengo miedo. Ya vienen.

Nuestra pequeña proteína de mielina ya siente cerca el aliento de los verdugos. Los linfocitos Th, que han conseguido llegar a la orilla y desembarcar, huyendo del horror que el fuego valyrio desató en el Aguasnegras están dispuestos para la batalla. Y ahora son ellos los que portan el horror con ellos: IFN-γ, TNF-α... y los guerreros que ya esperan dentro: microglía, linfocitos B y linfocitos T.

La lucha en tierra: desmielinización

Han llegado a la orilla. Ninguna de las artimañas del Gnomo ha funcionado. Somos pocos, muy pocos. No podemos contenerlos. Las flechas vuelan en nuestra dirección. Han conseguido bajar catapultas y escorpiones, pasándolos de barco en barco como si fueran puentes. Las primeras andanadas causaron gran destrucción. Y esas flechas... una lleva mi nombre.

Si recordamos, los linfocitos Th activados han entrado ya en el parénquima cerebral. Están en la costa, junto a las murallas. Es hora de luchar. Allí, exactamente igual que hicieran en el torrente sanguíneo, van a liberar IFN-γ para facilitar la presentación de antígeno por parte de astrocitos y microglía. Esta activación de la función presentadora de antígenos por parte de las células gliales va a potenciar la activación de las células Th, que, a su vez, activarán a los macrófagos y la microglía, convirtiéndolos en fábricas de TNF-α, que atacará a las células productoras de mielina. En tierra, aguardan ya las catapultas de Stannis, dispuestas a lanzar su carga de linfotoxina.

Todo esto, por otro lado, contribuye a la activación de las células B, que actúan como balistas. Como ya hemos comentado, cada célula liberará un tipo de anticuerpo, uno solo, frente a una única diana. Estas dianas van a ser las proteínas de la mielina. Se han encontrado autoanticuerpos frente a todas ellas en los enfermos de EM.

Stannis desembarca toda su maquinaria de guerra en las playas de Desembarco del Rey. Los linfocitos B(alistas) y los
linfocitos Tc(atapultas) descargarán su poder destructivo sobre la mielina, mientras los señores de Bastión de Tormentas,
comandados por ser Davos, extenderán las órdenes entre los puestos para recrudecer el ataque.

Por si esto fuera poco, a los proyectiles de las balistas se les puede prender fuego, aumentando así su capacidad destructora. Con los anticuerpos pasa lo mismo. Los anticuerpos frente a las proteínas de mielina pueden activar la cascada del complemento. El complemento es un sistema de proteínas con la capacidad de insertarse en la membrana de las células, abrir literalmente un agujero en la misma y desestabilizar así todos los sistemas celulares, conduciendo a la muerte celular.

La caída de la Fortaleza Roja

En este momento, las murallas han caído. Se ha destruido la mielina y, por consiguiente, la transmisión nerviosa normal se ha alterado, de forma que se ha producido una incapacidad, la forma más frecuente en adultos jóvenes. 

Sin embargo, la cosa no acaba aquí. Tradicionalmente, se considera que la esclerosis múltiple es una enfermedad que afecta únicamente a la sustancia blanca, a la mielina del sistema nervioso central. Y, aunque la mayor parte de las lesiones se localizan en dicha sustancia blanca, que la mielina sea el objetivo de la destrucción de estos ejércitos rebeldes, acaba por afectar a los axones y, con ellos, a las propias neuronas. 

Caída la muralla, la ciudad queda expédita para los ejércitos de Stannis, que buscan destruir a Joffrey. Sin protección, la ciudad queda expuesta al ataque de las tropas. La destrucción es inminente y, a su paso, sólo quedan las huellas y los restos de la muerte de las neuronas que se ven atacadas por TNF-α, IFN-γ y linfotoxina, provocando la caída de la capital de los Siete Reinos, conduciendo a la atrofia cerebral.

Y ahora, ¿qué?

Toca reconstruirlo todo. Las murallas se han derrumbado y toca reconstruirlas.En sus adarves, de nuevo, volveremos a encontrar soldados que intentarán defender la ciudad y la vida volverá a llenar las calles de Desembarco del Rey, pero nada será ya igual. A pesar de que las tropas de Stannis se fueron, dejando atrás sólo un montón de escombros (y una buena guarnición de tropas), el señor de Rocadragón andará al acecho siempre, esperando una nueva oportunidad.

Cuando el ataque autoinmune acaba, los oligodendrocitos pueden volver a remielinizar las neuronas que no han sido destruidas. Bajo la tutela de las tropas de Stannis que han quedado para controlar la ciudad y sus sabias órdenes, Desembarco del Rey comienza a resurgir de sus cenizas. En las zonas en las que la mielina ha quedado eliminada, se reunirán precursores de los oligodendrocitos, que proliferarán y migrarán a dichas zonas. Será una fase de realización de levas, reclutando a células precursoras que, tras su entrenamiento, en un proceso denominado diferenciación, se transformarán en oligodendrocitos maduros productores de mielina.

La vida en Desembarco del Rey volverá a su cauce... hasta que Stannis vuelva a acordarse de ella y el ciclo vuelva a comenzar.

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Mi más sincero agradecimiento a Rosa, mi mujer, y a Daurmith, Santiago Vallejo, José Luís Sampedro, Álvaro Bayón, Fernando Frías y Ana Rojas Mendoza, por prestarse a ser mis beta-testers y por todas las sugerencias y correcciones.