lunes, 21 de septiembre de 2015

Podrick Payne, escudero(s) de Tyrion-SRIF

¿Os acordáis que el otro día os presentaba a nuestro pequeño endoTyrion? Si no os acordáis y no os da el dedo para hacer click en el enlace, ya os recuerdo yo que el otro día dejamos a nuestra SRIF, a la que he comparado con Tyrion Lannister, en el trance de dirigir a sus secuaces y enviarlos a las misiones que el Enano disponga a bien. Suerte tuvo el menor de los vástagos de Roca Casterly en poder comunicarse directamente con sus efectores y poder hablar directamente con ellos, pero nuestra SRIF no se puede comunicar directamente con dichos efectores y, a modo de cuervos, tiene que utilizar una pequeña familia de proteínas. Os presento a los "quintillizos" Podrick Payne.


¿Quién es Podrick Payne?

Podrick Payne en Juego de Tronos
Este muchachote tan aguerrido y con cara de pasmao es el sufrido Podrick Payne. Que ahora acompaña a otra señora, pero que en un principio fue el correveidile de Tyrion, compañero y guardián de sus secretos, diligente escudero. Casi me atrevería a decir que llegaron a ser amigos. Podrick fue fiel, tan fiel como para no abandonar a Tyrion en ningún momento, ni siquiera en los peores y sólo lo hiciera bajo orden de aquel a quien había ordenado servir. 

Vale, creo que con esto vais entendiendo cuál es la personalidad de Podrick. Pero, ¿qué tiene eso que ver con la SRIF, aun siendo esta Tyrion? 

Pues tengo que pediros otro esfuerzo de imaginación más y que imaginéis que Podrick no era uno sino cinco. O bueno, cuatro y un par de gemelos. 

Para los que tenéis algo de idea de bioquímica y farmacología molecular, igual ya sabéis a dónde quiero ir a llegar. Y es que, igual que Tyrion a veces no sabía hacer nada sin su fiel Pod, la SRIF no podría hacer nada de nada en nuestro organismo sin los quintillizos Payne: los sst. Ellos son los que se comunicarán con los efectores finales de las señales que transmita la SRIF.

Permitidme, por un momento, que me salga del rol que he ido dibujando sobre el Juego de Tronos de la SRIF, porque es importante. Mientras que a Pod se le puede reconocer principalmente por esa actitud bobalicona, de los sst no conocéis nada y hacer un pequeño bosquejo de los mismos. Así que dejad el tabardo, la cota de malla, la capa y la espada y volved a coger la bata, la pipeta y las gafas (seguridad ante todo).

La familia de receptores de somatostatina

Cuando hablamos de receptores de SRIF lo que en realidad estamos pensando los que trabajamos o hemos trabajado con ellos es en algo más o menos así:

Representación esquemática del receptor de somatostatina tipo 2 de rata. (Adaptada de Weckbecker G. et al. Nat Rev Drug Discov. 2003 Dec; 2(12):999-1017)

Pues puede ser más complejo aún. Tenéis que entender que este esquema está en un plano, pero realmente, tendríais que coger este plano, colocar el dominio transmembrana 7 junto al dominio transmembrana 1, reconstruir las hélices de los dominios transmembrana y añadir las glicosilaciones de los bucles, las proteínas unidas al dominio intracelular... Vamos, un follón. Así que vamos a intentar simplificarlo, ¿vale?

Ya os he adelantado que los sst son cinco. O bueno, seis que son cinco. O cinco que son seis. Lo entenderéis en un momento.

Los sst pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (a las que comparé con cuervos antes). Y como todos los receptores acoplados a proteínas G (o G-protein Coupled Receptors, GPCRs) son proteínas de siete dominios α-hélice transmembrana. Este... A ver si con un diagrama:

Representación esquemática de Podrick Payne.
Esto de aquí al lado, señores, es un GPCR. En dibujico parece mucho más sencillo de lo que realmente es, ¿verdad? En rojo veis lo que es en sí el receptor. Esa proteína con siete pasos transmembrana (simplificada en azul y amarillo) que os mencionaba antes. La proteína G, si os portáis bien, os la pongo después. Sí, vale, las hélices α no me han quedado demasiado allá, pero seguro que incluso así entendéis lo que os quería decir. El receptor se completa con un dominio extracelular (el amino terminal) y un dominio intracelular (el carboxilo terminal).

Blasón de los sst
Igual que Podrick se apellida Payne y se le puede identificar por el blasón de los Payne (9 monedas de oro en un jaquelado de púrpura y plata) a los receptores de SRIF se los puede identificar por una secuencia específica que llamamos YANSCANPI, por los aminoácidos que la componen. Además de esta secuencia, los sst tienen una gran homología entre los 7 dominios transmembrana. Las partes más diferentes entre unos y otros son los extremos amino y carboxilo terminal.

Como os decía antes, tenemos 5 subtipos de SSTR que, en un alarde de originalidad, se han denominado como sst1, sst2, sst3, sst4 y sst5. Del subtipo 2 podemos encontrar 2 isoformas: sst2a y sst2b, que se originan por procesamiento alternativo de su ARNm. ¿Su tamaño? Son proteínas que oscilan entre los 356 y 391 aminoácidos, siendo el más largo el sst3 y el más corto el sst5 (como curiosidad).

Todos los sst, excepto el sst2, están codificados por genes que no tienen intrones. El del sst2 sí posee un intrón, claro, al menos en ratón y en rata que es donde están identificadas las dos variantes de este receptor de SRIF.

La casa solariega de los Payne

Resumen de la distribución de los Payne.
Es difícil de saber. En Canción de Hielo y Fuego apenas sabemos que los Payne han jurado lealtad a los Lannister y que deben situarse en algún sitio de las tierras del Oeste, pero nada más. Pero sí que hemos podido encontrar a Podrick en muchos sitios, no sólo en Desembarco del Rey (nuestro cerebro, por supuesto). 

Se han encontrado y localizado sst por todo el sistema nervioso central. Por ejemplo, el sst1 es el más abundante en el eje neural; el sst2 es el más importante en corteza, hipocampo y estriado; el sst5, por el contrario, es casi exclusivo de hipotálamo e hipófisis. El sst3 se concentra en el cerebelo y el sst4 mantiene una distribución más homogénea. 

Pero, como ocurre con la propia SRIF, los sst no están únicamente confinados en el cerebro. Los sst se han encontrado en múltiples localizaciones distintas. Así, se pueden encontrar en el páncreas, en los islotes de Langerhans, siendo el sst2 el más abundante. Sin embargo, no se ha encontrado el sst2 en el intestino, que tiene una mayor presencia del sst4 y el sst5. El sst2 también se ha encontrado en todas las células específicas del sistema inmune, donde adquiere cierta importancia en la regulación de la expresión de citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa o el interferón gamma (y quizá os cuente más adelante por qué es tan importante). El sst3 es el receptor más abundante entre los sst presentes en el bazo y el sst4 predomina en el tejido cardiaco.

Los cuervos mensajeros

Sí, amigos. Tyrion y Podrick también se comunicaban mediante cuervos con quienes necesitaban hacerlo. Grajos, que los llaman en mi pueblo. Grajos empieza con G. Y la SRIF usa proteínas G.

Sí, ya, mis procesos mentales son un poco especiales, pero de eso os deberíais haber dado cuenta en el post anterior al comparar la SRIF con Tyrion Lannister.

Las proteínas G no son exclusivas de los sst. Las proteínas G son unas proteínas formadas por tres subunidades denominadas α, β y γ (sí, seguimos siendo así de originales). La primera de ellas es la que acopla el receptor a los distintos efectores, aunque el dímero formado por las subunidades βγ también ha demostrado activar algunos efectores celulares. Las proteínas G se distinguen por la subunidad α y, en el caso de los receptores de SRIF, estas subunidades α son principalmente de tipo inhibitorio, esto es, que inhiben los efectores a los que se unen. Esto es, que cuando la SRIF se une a sus receptores, la unión provoca un cambio conformacional en el extremo intracelular del sst de forma que se activa la subunidad α de la proteína Gi. Esta activación viene dada por un nuevo cambio conformacional en dicha subunidad, de forma que se permite la entrada de guanosín trifosfato (GTP) al centro activo de la proteína Gαi. Ese GTP se hidrolizará, obteniéndose una energía que servirá para inactivar un efector (en este caso, la adenilil ciclasa, AC), que dejará de enviar señales (en este caso, dejará de transformar adenosín trifosfato, ATP, en adenosín monofosfato cíclico, AMPc). Una vez transformado el GTP en GDP de nuevo, la subunidad Gαi vuelve a su conformación inicial, se une al dímero βγ y el sistema vuelve a su estado de reposo:

Esquema de la transmisión somatostatinérgica.


¿A que así dicho parece una genealogía de Juego de Tronos con casas, nombres, batallas, etc.? Pues vamos a ponerlo en lenguaje de Poniente, a ver si se ve más claro. Imaginemos que Joffrey Lannister, el primero de su nombre, rey de los ándalos y de los rhoynar y de los primeros hombres, Señor de los Siete Reinos y Protector del Reino ha enviado una señal a su ejército de atacar posiciones Stark. Como Tyrion (SRIF) sabe que esto es una burrada, le ordena a Podrick (sst) que detenga esa carnicería y Podrick envía un cuervo (proteina Gαi) que ordena detener el ataque (AC). ¿Mejor?

Bueno, pues ahora el mensaje está enviado. ¿Quién lo recibirá? ¿Bronn? ¿Shagga? ¿Chella? ¿Timmett? Pues tendréis que esperar a la siguiente entrega para saberlo.

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