lunes, 28 de septiembre de 2015

Sicarios, secuaces y segundos mensajeros.

Casi tenemos nuestro retablo completo. Ya hemos tenido delante a nuestro protagonista, Tyrion Lannister, encarnado en un tetradecapéptido. También os he presentado a su fiel escudero y sus acciones para secundar las órdenes de su señor. ¿Quién nos queda por presentar en este retrato? Pues está claro: los brazos ejecutores. Los que llevan la acción a la realidad y convierten en hechos las ideas y planes de nuestro Tyrion. En Canción de Hielo y Fuego, tenemos a varios de ellos. Unos son más importantes, otros menos. Vamos a ir desgranándolos para terminar de componer este cuadro de neuromodulación. Y quizá, luego, los embarquemos en alguna aventura.


Ser Bronn del Aguasnegras

Ser Bronn del Aguasnegras, en Juego de Tronos
Pícaro de origen y mercenario vendido a las promesas de oro de Tyrion Lannister, Bronn es el principal efector del Gnomo. Le salvó de ser ajusticiado en el Nido de Águilas en un juicio por combate; le acompañó y evitó que los Salvajes de las montañas lo utilizaran como acerico. Le dio una vida mejor y un futuro. Y Bronn, agradecido, le fue leal... hasta que encontró que como consorte de Lolys Stokeworth tenía mucho mejor futuro que como guardaespaldas de un borracho, putero y cabrón que jugaba a un juego que acabaría por explotarle en la cara.

Pues algo así es lo que ocurre con nuestra adenilato ciclasa (AC). La AC es una proteína de membrana que, como vimos en el capítulo anterior, es capaz de convertir una molecula de adenosín-5'-trifosfato (o ATP, para entendernos) en una molécula de adenosín-monofosfato cíclico (o AMPc). Mediante esta activación, el AMPc puede unirse a distintas moléculas, incluído el ADN. El AMPc, por ejemplo, es capaz de activar la transcripción de los propios sst.

Tyrion, habitualmente, utiliza a Bronn como medio disuasorio para aquellos que trazan complots y mueven tejemanejes para acabar con él o sus  iniciativas. Algo así es lo que hace la SRIF con la AC. Recordad el esquema que os puse en el capítulo anterior:

Esquema de la transmisión somatostatinérgica

La unión de la SRIF a sus receptores (o lo que es lo mismo, que Tyrion dé una orden a Podrick) desencadena una secuencia de procesos que desembocan en la inhibición de la AC, que disminuye la cantidad de AMPc y, por tanto, se acaban por inhibir los procesos en los que el AMPc participa. Nuestro pequeño Bronn, cuando llega el cuervo (o sea, la proteína Gi) estaría produciendo una inhibición de los procesos comenzados por otras señales, que activaron en su momento una cascada de reacciones bioquímicas que es necesario detener. En este caso, la SRIF suele detener la liberación de vesículas de secreción.

Pero como todo buen mercenario, Bronn no se deja convencer más que por el oro. De forma análoga, la AC se vende al mejor postor. Incluyendo la propia SRIF. Existen casos en los que la órden emitida por Podrick acaba en una estimulación de la AC (o de alguna de las 9 isoformas que posee esta proteína). Un ejemplo es la estimulación de las isoformas AC2, AC4 y AC7 por parte del dímero Gβγ de las proteínas G. O incluso por parte de algunas proteínas G. Es más, existen moléculas de origen vegetal, como el diterpeno forskolina, procedente de la planta Coleus forskholi, que inducen un aumento de la actividad de la AC.

En la historia no queda claro de dónde procede Bronn, aunque sí queda claro que es de baja extracción y que tuvo que matar con 12 años. Siguiendo la analogía, la AC es una proteína que, evolutivamente, aparece muy temprano, pudiéndola encontrar incluso en procariotas. Tampoco está claro a dónde va a parar (aunque finalmente recala en Stokeworth, como ya os he mencionado). La realidad es que la AC es ubicua: se pueden encontrar isoformas de la AC en cualquier tejido, en cualquier célula, aunque no todas las isoformas estén ligadas a los sst. En el cerebro, las isoformas de la AC que están acopladas a los sst son la AC5 y la AC6, mayoritariamente. En cuanto a los sst que se acoplan a isoformas de la AC, no hay distinciones: Podrick Payne sí era leal, a pesar de que Bronn no tuviera más amos que el dinero.

Los salvajes de las Montañas de la Luna

De izquierda a derecha: Shagga, hijo de Dolf, de los Grajos de Piedra; Chella, hija de Cheyk, de los Orejas Negras; Timett, hijo de Timett, de los Hombres Quemados.

Cuando Tyrion atraviesa las Montañas de la Luna junto con Bronn, se encuentran con varios de los salvajes que viven entre las trochas. Viven en tribus que se pelean entre sí por malvivir por encima de los demás. Como buen estratega, Tyrion acaba por hacerse con los servicios de los salvajes. De nuevo con promesas de oro.

En nuestra analogía, los salvajes de las Montañas de la Luna son los canales iónicos a los que la SRIF es capaz de regular. Cada quién asigne después a quien quiera cada nombre.

En primer lugar, encontramos que la SRIF es capaz de estimular la apertura de los canales de potasio mediante la activación de la Giα3. De esta manera, la SRIF es capaz de provocar una hiperpolarización celular. Esta hiperpolarización conduce a una reducción secundaria de los niveles intracelulares de calcio. En román paladino, la SRIF consigue, mediante la hiperpolarización celular, que se inhiba la liberación de vesículas de secreción de neurotransmisores, modulando así su transmisión. En contraposición a las acciones de la AC, que están acopladas a la transmisión de todos los subtipos de sst, los canales de calcio están acoplados a los receptores sst2-5, pero no a los sst1.

Además de producir una reducción del calcio intracelular mediante la hiperpolarización neuronal provocada por la apertura de los canales de potasio, la SRIF puede inhibir directamente los canales de calcio, en concreto los de tipo L y N, mediante la activación del sst2 acoplado a una proteína G0. Sin embargo, y a pesar de haberse descrito esta inhibición en primer lugar, la inhibición de los canales L y N de calcio por SRIF más importante tiene lugar mediante la activación de las subunidades βγ de las proteínas G. Por último, y no por ello menos importante, la inhibición de la actividad AC de la SRIF también es capaz de desembocar en la inhibición de las corrientes de calcio: la disminución de la concentración del AMPc inhibe la proteína kinasa A, y, con ello, la apertura de los canales.

El último de los canales iónicos a los que se acopla la SRIF es la bomba de Na+/H+. En este caso, lo que consigue la SRIF al bloquear el intercambio de sodio Na+/Hes regular algunos procesos de muerte celular que están mediados por la acidificación del pH. Poco se sabe de esta regulación, excepto que viene dada por distintas rutas que se acoplan a los receptores sst1, sst2 y sst4.

Vistos sicarios y secuaces. ¿Qué consiguen?

Bueno, pues ya hemos visto cómo Tyrion utiliza a Podrick Payne para enviar, mediante cuervos, órdenes a Bronn y a sus salvajes de las montañas. Las órdenes pueden originarse de muy distintas maneras y ser consecuencia de distintas estimulaciones y tener muchas y muy variadas consecuencias: inhibir o activar la acción de neurotransmisores, activar o inhibir la secreción de moléculas o incluso, regular la división celular. Este será nuestro último capítulo sobre Juego de Tronos y la serie sobre Tyrion/SRIF: en qué desembocan las órdenes del Gnomo. 

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