Miedo al Alzheimer (II): ¿De dónde viene el Alzheimer?

La semana pasada comenzábamos una nueva serie de artículos. Esta vez, como ya sabéis hablamos del Alzheimer. Seguro que alguno os estáis preguntando por qué he decidido hablar esta vez de esta terrible enfermedad. Os lo contaré, pero tendréis que esperar al siguiente capítulo.

De momento vamos a seguir nuestro camino y vamos a desgranar algunas de las hipótesis que describen el origen de la enfermedad de Alzheimer. Algunas serán más enrevesadas que otras, así que trataremos de hacerlo lo más sencillo posible, ¿de acuerdo? Otras, que no se verán comentadas, será bien porque no lo merecen, bien porque forman parte de los mitos que intentaré desterrar en el próximo capítulo.

Pues vamos allá.

Hipótesis menores

Paying a tribute to Terry Pratchett... Valga este homenaje al hombre del sombrero que nos legó el Mundodisco para comenzar a describir las hipótesis sobre el origen del Alzheimer. Digo que son hipótesis menores no porque no sean importantes, sino porque existe una que está mayoritariamente aceptada (y también la veremos, ojo). 

Ya dijimos en el capítulo anterior que el Alzheimer es un proceso en el que mueren neuronas. De todo tipo, en distintas áreas... Tengo especial predilección por las neuronas somatostatinérgicas, esto es, que se comunican mediante somatostatina (de la que hemos hablado también en este blog) porque he publicado algo sobre ellas. Un poquito. Pero lo cierto es que mueren neuronas de todo tipo. El que suscribe tiene esa preferencia por las neuronas somatostatinérgicas porque están muy implicadas en procesos cognitivos, principalmente en la memoria. Esa a la que afecta el Alzheimer, claro. Pero, ¿qué produce esa muerte? ¿De dónde viene? ¿Qué la desencadena? Está claro que los acúmulos de proteína tau y β-amiloide juegan un papel... ¿pero son actores principales o secundarios? ¿Causa o consecuencia? 

Hipótesis colinérgica

Acetilcolina, neurotransmisor por excelencia.
Fuente.

Es la decana de las hipótesis sobre el Alzheimer y tiene que ver con esta señora tan guapa de aquí a la izquierda. Es la acetilcolina, uno de los neurotransmisores más importantes de nuestro organismo. Controla desde el movimiento más fino hasta la actividad de los sistemas simpático y parasimpático. A la transmisión mediada por acetilcolina se le denomina transmisión colinérgica. Y, por ello, las áreas en que el neurotransmisor principal es la acetilcolina, se denominan áreas colinérgicas. El cerebro está plagado de ellas. Un ejemplo, es el hipocampo donde reside ¿qué? Exacto: la memoria. Y la acetilcolina, como la somatostatina, también está implicada en la memoria. Y de ahí nace la hipótesis colinérgica del Alzheimer.

La hipótesis colinérgica del origen del Alzheimer se basa en un déficit de la transmisión colinérgica en el cerebro del paciente. Tal cual: como hay una disminución en la cantidad de acetilcolina, se pierde su transmisión y, por lo tanto, se pierde la memoria. Además, dado que la acetilcolina media muchas funciones neuronales, también podría explicar el deterioro en dichas funciones observado en los pacientes de Alzheimer. 

Las neuronas contactan unas con otras mediante sinapsis. En ellas participa el axón de una de las neuronas. Si volvéis al capítulo anterior, veréis que dicho axón tiene una estructura estabilizada por la proteína tau. Pues la hipótesis colinérgica propone que al descender la cantidad de acetilcolina, se pierden contactos sinápticos. Esto significa que el axón de estas sinapsis debe perder su estructura. ¿Cómo? Pues hiperfosforilando tau. Y ya sabéis a qué lleva la hiperfosforilación de tau: a la formación de los ovillos neurofibrilares. 

Sin embargo, esta hipótesis parece no ser correcta, aunque sigue dando coletazos. ¿Por qué? No sé si habréis oído hablar de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. Estas sustancias se usan en el tratamiento de glaucoma, de la miastenia gravis o de la esquizofrenia. Su función no es más que la que anuncian: inhibir la función de la acetilcolinesterasa. ¿Y qué es la acetilcolinesterasa? Aparte de ser algo que un murciano la llamaría AChE (un saludo a todos los murcianos), es una enzima, esto es, una proteína que se encarga de "romper" la acetilcolina. Así pues, si el Alzheimer fuera consecuencia de un descenso en la cantidad de acetilcolina en el cerebro, inhibiendo la enzima que se encarga de deshacerse de ella, podríamos revertir el efecto del Alzheimer. Y esto no ocurre. Si bien es cierto que, durante las primeras fases, la administración de moléculas como la rivastigmina consigue reducir los efectos de la enfermedad, no consigue detener su avance. De aquí se deduce que el descenso en la cantidad de acetilcolina no es causa, sino consecuencia de la muerte neuronal que se produce en el Alzheimer.

Hipótesis genética

Nunca sabremos si los gemelos Weasley habrían sufrido los dos
Alzheimer. Fotograma de Harry Potter y el cáliz de fuego.

Esta hipótesis, aunque parezca mentira, se basa en la frecuencia en la que parejas de gemelos (ya sabéis, gemelos univitelinos: un sólo cigoto, dos individuos) presentan Alzheimer los dos, así como en las historias familiares de la enfermedad. En el caso del Alzheimer, los casos en que existen precedentes de la enfermedad en la familia, oscilan entre el 49% y el 79%. De aquí podemos deducir que la genética tiene una influencia muy grande en el desarrollo del Alzheimer. Pero, ¿podemos decir que es la causa?

Según una revisión de The Lancet, de todos los casos de Alzheimer en los que hay precedentes familiares, el 0,1% se deben a una herencia autosómica, es decir, no ligada al sexo. En estos casos, el Alzheimer es de inicio temprano y los síntomas aparecen antes de los 65 años. Y esta herencia de la enfermedad parece estar ligada a mutaciones en tres genes: las presenilinas 1 y 2 y la proteína precursora de amiloide (APP). Esta última ya la conocéis: es la proteína que generará el β-amiloide tras su procesamiento. ¿Y las dos primeras? Pues forman parte de la pieza del puzle que falta: son la subunidad catalítica de la gamma secretasa, la enzima que procesa la APP. Todas las mutaciones conocidas hasta ahora en estas tres piezas conducen al mismo punto: el aumento de la producción de un β-amiloide de 42 aminoácidos.

Sin embargo, la mayoría de los casos de Alzheimer no tienen que ver con herencia aunque la  presencia de ciertos genes sí constituyen un factor de riesgo. El más conocido es la presencia de la variante ε4 de una proteína llamada APOE. En individuos que poseen dos copias de esta variante el riesgo de padecer Alzheimer se multiplica por 15. Aún así, el desarrollo de la enfermedad depende también de factores ambientales. Se han encontrado poblaciones en Nigeria con un elevado porcentaje de individuos que presentan dos dosis de la APOE ε4 pero que no presentan mayor incidencia de Alzheimer que poblaciones con un porcentaje típico de APOE ε4.

Por lo tanto, aunque la genética tiene una gran influencia en la aparición del Alzheimer, no podemos decir que sea una enfermedad de origen genético. Influyen otros factores. Pero, ¿cuáles?

Otras hipótesis menores

Hay otras hipótesis del origen del Alzheimer que no tienen tantas evidencias acumuladas a su favor, pero no por ello se las puede descartar. 

La hipótesis tau dice que es la hiperfosforilación de esta proteína la que inicia la cascada de producción de ovillos neurofibrilares y placas amiloides típicas de la enfermedad. Así, el axón se desorganiza, la neurona muere y se produce el Alzheimer. Es similar a la hipótesis colinérgica, solo que descarta el déficit de acetilcolina y recoge el resto. Sin mucho más que añadir, todo sea dicho.

La hipótesis neurovascular apunta a un deterioro de la barrera hematoencefálica. Sin tampoco añadir más.

Una hipótesis curiosa es la hipótesis del estrés oxidativo. Se basa en el desequilibrio probado de iones como cobre, hierro y zinc en el líquido cefalorraquídeo de los enfermos de Alzheimer. La causa de este desequilibrio se desconoce, pero se apunta a que la acumulación de amiloides y tau altera las proteínas transportadoras de estos iones, aumentando así el estrés oxidativo al que están sometidas las neuronas, que morirán. Sin embargo, esta hipótesis está siendo muy discutida, ya que no aparece ninguna prueba que relacione la enfermedad con la exposición a estos metales. Ni con ningún otro metal (apuntad esto en la cabeza, que volveremos sobre ello en el próximo capítulo).

Hay investigadores que han denominado al Alzheimer como una diabetes tipo 3. Si bien es cierto que el Alzheimer parece ser una complicación en los enfermos de diabetes no insulinodependiente o tipo 2, no está clara la relación entre una resistencia a la señalización por insulina y el Alzheimer. Sí está clara, sin embargo, la relación entre la administración de IGF-I y la mejora de los valores neuropatológicos observados en modelos de enfermedad de Alzheimer, donde la responsabilidad de la caída de dicha señalización se debe a la muerte neuronal observada y no al revés. El efecto neuroprotector del IGF-I en animales a los que se indujo la enfermedad recupera la señalización por insulina a la vez que reduce la muerte neuronal, algo que no ocurre en animales tratados con insulina. Por lo tanto, esta hipótesis parece totalmente descartable. 

Hipótesis amiloide

De entre todas las hipótesis que apuntan hacia el origen de la enfermedad de Alzheimer, la más aceptada es la que habla del péptido β-amiloide como causa de dicho mal. No en vano, los modelos animales que más se acercan histopatológicamente y bioquímicamente a la enfermedad humana son los inducidos mediante la infusión de péptido tanto completo como sólo de su parte tóxica. 

Uno de los hechos que más apoyan la hipótesis amiloide del origen de la enfermedad es que en personas con síndrome de Down se presenta una forma temprana de Alzheimer casi de forma universal. ¿Por qué? Veréis, el síndrome de Down es lo que llamamos una trisomía, esto es, hay una copia extra de un cromosoma en dichos individuos. En concreto, presentan una copia extra en el par 21. En lugar de tener 2 variantes del cromosoma 21, como es habitual, tienen 3 (de ahí, trisomía). Sabiendo esto, ¿adivináis en qué cromosoma se encuentra el gen de la APP? Exacto: en el 21. Esto, por lo tanto, conduciría a una mayor producción de β-amiloide, que sería la causa de ese Alzheimer prematuro en el síndrome de Down.

A esto hay que unirle el hecho de que la forma de la APOE ε4 no es capaz de retirar los acúmulos de β-amiloide igual que otras isoformas. Las isoformas alternativas de APOE sí son capaces de deshacer los acúmulos del péptido antes de que formen placas. Sin embargo, la isoforma ε4 no lo hace. Si volvéis a las hipótesis menores, veréis que se postula que es la APOE la que está en el origen de la enfermedad. Sin embargo, el hecho de que si no hay presencia de β-amiloide la APOE ε4 no desencadene la patología descarta dicho origen. Eso sí, una vez hay presencia de dichos amiloides, la variante APOE ε4 es menos eficaz a la hora de retirarlos y aumenta el riesgo de padecer la enfermedad.

Otra de las evidencias que apunta al origen amiloide de la enfermedad de Alzheimer son las experiencias realizadas con ratones transgénicos. En estos ratones, que poseen una variedad mutante de la APP, el modelo que se induce presenta características muy similares a la enfermedad humana. No obstante, existen objeciones a estos modelos. Mientras que el Alzheimer es una enfermedad que se presenta en la edad adulta y se supone es un proceso largo, estos ratones están acumulando amiloides desde su nacimiento. Es por ello que la infusión continuada del péptido se considera mejor modelo. En este caso, en ratas, el modelo sigue produciendo una patología similar a la humana, con deterioro cognitivo incluido.

A partir de un ensayo clínico sobre una vacuna contra el β-amiloide se encontró una nueva relación de este con la patología del Alzheimer. En dicho ensayo, se descubrió que las placas amiloides desaparecían, pero aquello no tenía ningún efecto sobre el deterioro cognitivo. Esto significaba que las placas no eran las responsables de la demencia de los pacientes de Alzheimer, así que tenía que haber algo que la causara. De nuevo, se encontraron con el péptido β-amiloide, aunque no como lo esperaban.

Volvamos por un momento al capítulo anterior, ¿vale? Si revisáis la parte que dediqué al ninja infiltrado, encontraréis con que el péptido β-amiloide forma dos tipos de complejos: solubles e insolubles. Estos últimos son los que acaban formando las placas. También os conté que la formación de estas placas dependía de unas semillas. Pues bien, estas semillas no son, ni más ni menos, que acúmulos insolubles de β-amiloide, pero de muy pocas unidades. Mientras que en las placas amiloides hay muchas moléculas de β-amiloide, estas semillas poseen un número mucho más reducido. La formación de estas semillas parece estar relacionada con el extremo N terminal de la APP. Cuando la APP se procesa, el N-terminal se procesa, pero si se une a una proteína concreta, es capaz de disparar el proceso de muerte neuronal. Este N terminal de la APP sería capaz de inducir un plegamiento incorrecto en el β-amiloide que perdería su solubilidad, formando oligómeros, esos acúmulos de pocas unidades de los que os hablaba antes. Estos oligómeros serían los responsables de interrumpir la comunicación neuronal. 

Como veis, a pesar de que hay una hipótesis mucho más aposentada y aceptada, aún hay mucho que desgranar. Y eso da pie a muchos para especular y, sobre todo, mentir sobre el Alzheimer. Y de ello hablaremos en el siguiente capítulo.